程序性死亡配体1与肺癌患者临床病理特征及预后关系的Meta分析

陈丽娜，杨伟忠，孔雨曦

目前，肺癌是全球范围内发病率、病死率均较高的恶性肿瘤之一，其预后较差，5年生存率＜15%［1］。据我国癌症中心发布的2015年统计数据显示，肺癌发病率位居全世界癌症首位［2］。肺癌常起病隐匿，患者确诊时多为中晚期，已失去根治性治疗时机，该阶段主要治疗措施为化疗或靶向治疗，但很多患者因存在癌细胞转移、对放化疗不敏感等而导致预后较差，病死率高达85%［3］。因此，寻找能有效改善肺癌患者预后、延长其生存时间的药物非常重要。免疫逃逸是肺癌进展的重要机制，其中T淋巴细胞在免疫逃逸过程中发挥着重要作用，而程序性死亡受体1（PD-1）与程序性死亡配体1（PD-L1）为负性调节T淋巴细胞的共刺激分子［4］。研究表明，PD-L1在肿瘤细胞中呈高表达［5］，但其在肺癌细胞中的表达及其与临床病理特征的关系尚未明确，相关研究结果结论不一致［6］。本研究采用Meta分析方法，旨在评价PD-L1与肺癌患者临床病理特征及预后的关系，以期为寻找治疗肺癌的新药提供一定思路、依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索PubMed、Web of Science，the Cochrane Library、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台及维普网等数据库，检索时间自数据库建立至2019年6月。中文检索词：肺癌，肺肿瘤，程序性死亡配体1，PD-L1；英文检索词：lung cancer，lung tumor，NSCLC，PD-L1。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准 （1）研究类型：公开发表的对照研究，语种仅限中英文；（2）研究目的：PD-L1与肺癌临床病理特征及预后的关系；（3）结局指标：肺癌组织/细胞与正常组织/细胞中PD-L1阳性率、有无淋巴结转移患者肺癌组织/细胞中PD-L1阳性率、不同病理类型患者肺癌组织/细胞中PD-L1阳性率、不同TNM分期患者肺癌组织/细胞中PD-L1阳性率、PD-L1阳性与阴性患者生存率。

1.2.2 文献排除标准 （1）重复文献；（2）动物实验、会议摘要及综述；（3）无法获取相关数据的文献。

1.3 文献筛选及数据提取 由两名研究员严格按照文献纳入与排除标准独立完成文献筛选、数据提取并交叉核对，如遇分歧则讨论决定；数据提取内容包括第一作者、发表年份、国家、例数、年龄、ICH评估方法、PD-L1阳性率、有无正常肺组织对照、随访时间及结局指标等。

1.4 文献质量评估 由两名研究员采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）独立评价文献质量，该量表主要包括对象选择、可比性、结局和暴露3个方面，满分9分，以NOS评分≥6分定义为高质量文献。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3统计学软件进行Meta分析，计数资料以OR及其95%CI进行描述，生存率以HR及其95%CI进行描述。各文献间统计学异质性分析采用I2检验，以P＞0.1且I2＜50%为各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；以P≤0.1且I2≥50%为各文献间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析；采用Egger's检验分析文献发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索文献1 378篇，根据文献纳入与排除标准最终纳入9篇文献［6-14］进行合并分析，共包括1 863例患者，文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价 9篇文献均为回顾性研究，其中 6篇［7-12］来自中国、2篇［6，13］来自日本、1篇［14］来自韩国；除文献［6］之外的文献均为高质量文献。纳入文献的基本特征及质量评估结果见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 肺癌组织/细胞与正常组织/细胞中PD-L1阳性率比较 5篇文献［7-11］比较了肺癌组织/细胞与正常组织/细胞中PD-L1阳性率，各文献间有统计学异质性（I2=55%，P=0.06），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，肺癌组织/细胞中PD-L1阳性率高于正常组织/细胞，差异有统计学意义〔OR=13.91，95%CI（3.62，53.38），P=0.000 1，见图2〕。

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening process

2.3.2 有无淋巴结转移患者肺癌组织/细胞中PD-L1阳性率比较 4篇文献［7-10］比较了有无淋巴结转移患者肺癌组织/细胞中PD-L1阳性率，各文献间无统计学异质性（I2=22%，P=0.28），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，有淋巴结转移患者肺癌组织/细胞中PD-L1阳性率高于无淋巴结转移患者，差异有统计学意义〔OR=2.73，95%CI（1.59，4.66），P=0.000 3，见图3〕。

表1 纳入文献的基本特征及质量评价Table 1 Basic features and quality assessment of the involved literatures

图2 肺癌组织/细胞与正常组织/细胞中PD-L1阳性率比较的森林图Figure 2 Forest plot for comparison of positive rate of PD-L1 between lung cancer tissues/cells and normal tissues/cells

图3 有无淋巴结转移的肺癌组织/细胞中PD-L1阳性率比较的森林图Figure 3 Forest plot for comparison of positive rate of PD-L1 in lung cancer tissues/cells in patients with lymphatic metastasis or not

图4 腺癌与鳞癌患者肺癌组织/细胞中PD-L1阳性率比较的森林图Figure 4 Forest plot for comparison of positive rate of PD-L1 in lung cancer tissues/cells between patients with adenocarcinoma and squamous carcinoma

图5 不同TNM分期患者肺癌组织/细胞中PD-L1阳性率比较的森林图Figure 5 Forest plot for comparison of positive rate of PD-L1 in lung cancer tissues/cells in patients with different TNM stages

2.3.3 腺癌与鳞癌患者肺癌组织/细胞中PD-L1阳性率比较 6篇文献［6，8，10-12］比较了腺癌与鳞癌组织/细胞中PD-L1阳性率，各文献有统计学异质性（I2=81%，P＜0.000 1），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，鳞癌患者肺癌组织/细胞中PD-L1阳性率高于腺癌患者，差异有统计学意义〔OR=0.70，95%CI（0.50，0.98），P=0.04，见图 4〕。

2.3.4 不同TNM分期患者肺癌组织/细胞中PD-L1阳性率比较 7篇文献［7-12，14］比较了不同TNM分期患者肺癌组织/细胞中PD-L1阳性率，各文献间无统计学异质性（I2=42%，P=0.11），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，TNM分期Ⅲ+Ⅳ期患者肺癌组织/细胞中PD-L1阳性率高于TNM分期Ⅰ+Ⅱ期患者，差异有统计学意义〔OR=2.24，95%CI（1.79，2.81），P＜0.000 01，见图 5〕。

2.3.5 PD-L1阳性、阴性患者生存率比较 5篇文献［6-7，12-14］比较了PD-L1阳性、阴性患者生存率，各文献间有统计学异质性（I2=81%，P=0.000 3），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，PD-L1阳性、阴性患者生存率比较，差异无统计学意义〔HR=0.74，95%CI（0.39，1.42），P=0.37，见图6〕。

2.4 发表偏倚 Egger's检验结果显示，报道PD-L1阳性、阴性患者生存率的文献无发表偏移（t=1.679，P=0.097）。

3 讨论

近年来随着医学发展，肺癌治疗取得重大进展，但其病死率仍然较高，主要原因为部分患者对化疗不敏感，而靶向治疗又仅对部分遗传异常患者敏感，因此寻找治疗肺癌的新药仍迫在眉睫［15］。PD-L1是PD-1的主要配体，可表达于细胞表面，并在多种癌细胞（如乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胃癌、肺癌等）中呈高表达。既往研究表明，PD-L1在肿瘤细胞免疫逃逸过程中具有重要作用：PD-L1与PD-1结合具有免疫应答负调控作用，可经过一系列反应抑制T淋巴细胞增殖、细胞因子分泌，诱导抗原特异性T淋巴细胞凋亡，使癌细胞在宿主免疫监视中逃脱，进而促进癌细胞转移［16］。目前，通过阻断PD-1/PD-Ll途径的抗体抑制剂已用于治疗不同类型肿瘤患者，如抗PD-1抗体帕姆单抗治疗晚期恶性黑色素瘤［17-18］。因此，PD-1/PD-Ll抑制剂可能成为治疗肺癌的一种新的选择［19］。

图6 PD-L1阳性、阴性患者生存率比较的森林图Figure 6 Forest plot for comparison of survival rate between patients with positive and negative expression of PD-L1

本Meta分析共纳入9篇文献，包括1 863例患者，结果显示，肺癌组织/细胞中PD-L1阳性率高于正常组织/细胞，有淋巴结转患者肺癌组织/细胞中PD-L1阳性率高于无淋巴结转移患者，鳞癌组织/细胞中PD-L1阳性率高于腺癌；TNM分期Ⅲ+Ⅳ期患者肺癌组织/细胞中PD-L1阳性率高于TNM分期Ⅰ+Ⅱ期患者；但PD-L1阳性、阴性患者生存率间无统计学差异，提示PD-L1与肺癌患者淋巴结转移、病理类型、TNM分期关系密切，与肺癌患者预后无明显相关性。本次Meta分析仍存在以下不足：（1）9篇文献均为回顾性研究，可能存在混杂因素；（2）本次Meta分析共纳入1 863例患者，样本量较小；（3）9篇文献中5篇文献［6，10-13］研究的是肺癌细胞中PD-L1表达情况，3篇文献［7-9，14］研究的是肺癌组织中PD-L1表达情况；（4）9篇文献中仅1篇文献［13］的研究对象是小细胞肺癌，其他8篇文献［6-12，14］的研究对象均为非小细胞肺癌；（5）9篇文献研究肺癌患者无进展生存率较少，故未分析PD-L1与肺癌患者无进展生存率的关系。

综上所述，PD-L1与肺癌患者淋巴结转移、病理类型、TNM分期关系密切，但其与肺癌患者预后无明显相关性，而鉴于本Meta分析存在一定的局限性，结果结论仍需更多前瞻性、大样本量高质量文献进一步证实。

作者贡献：陈丽娜、孔雨曦进行文章的构思与设计，数据的收集、整理、分析；陈丽娜、杨伟忠、孔雨曦进行结果分析与解释；陈丽娜撰写论文，并对文章整体负责，监督管理；陈丽娜、杨伟忠负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。