含砷剂方案治疗急性早幼粒细胞白血病的分析

刘冯 贾海鹏 段衍超

[摘要] 目的 回顾性分析急性早幼粒细胞白血病患者予以含砷剂及非砷剂方案的疗效及成本的差异。 方法 选择2012年12月～2016年12月桂林医学院附属医院初治的成人急性早幼粒细胞白血病患者27例，依据诱导方案不同分为观察组（12例）与对照组（15例），观察组予以含砷剂方案、对照组予以非砷剂方案，比较两组疗效及不良反应、成份血用量、诊疗费用的差异。 结果 两组完全缓解率，获得CR所需时间，2年总生存率，红细胞、血小板、血浆等用量及诊疗时长、诊疗费用等比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。 结论 急性早幼粒细胞白血病患者诱导治疗采用含砷剂方案与非砷剂方案的疗效和成本相似，仍需大样本量进一步研究。

[关键词] 急性早幼粒细胞白血病;诱导方案;砷剂;治疗;成本

[中图分类号] R733.71          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）04（b）-0061-05

Analysis on the treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic-containing agent regimen

LIU Feng1   JIA Haipeng2   DUAN Yanchao2

1.Department of Hematology， Affiliated Hospital of Guilin Medical University， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Guilin   541001， China; 2.Department of Hematology， the Second Affiliated Hospital of Shandong First Medical University， Shandong Province， Tai′an   271000， China

[Abstract] Objective To retrospectively analyze the difference in clinical efficacy and cost between Arsenic-containing agent and non-arsenic-containing agent in patients with acute promyelocytic leukemia. Methods From December 2012 to December 2016， a total of 27 cases of adult acute promyelocytic leukemia patients primary treated in Affiliated Hospital of Guilin Medical University were selected. According to the different induction program， they were divided into observation group （12 cases） and control group （15 cases）. The observation group was treated with arsenic-containing agent and the control group was treated with non-arsenic-containing agent. The differences of efficacy and adrerse reactions， blood dosage and medical expenses between the two groups were compared. Results There was no statistically significant difference between the two groups in the rates of complete remission， the time required to obtain CR， the 2-year overall survival rate， the dosage of red blood cells， platelets and plasma， the duration of treatment， and the cost of treatment （all P > 0.05）. Conclusion The efficacy and cost of induction therapy in patients with acute promyelocytic leukemia with arsenic-containing agent is similar to that with non-arsenic-containing agent， but it′s necessary to study the large size sample further.

[Key words] Acute promyelocytic leukemia; Inductive scheme; Arsenic agent; Treatment; Cost

急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一种血液系统恶性肿瘤。随着我国诊疗水平的提高，APL患者及时被发现。该病诊疗成本增长迅速，但国家医保资金有限，为了缓解诊疗成本与医保资金的矛盾，满足患者个体化诊疗的要求、医师需结合疗效预后与诊疗成本考虑方案。全反式维甲酸（ATRA）联合亚砷酸（ATO）是近年国内外APL诊疗指南的必选方案[1-2]，目前国内已有类似研究[3]。现对桂林医学院附属医院（以下简称“我院”）初诊的APL患者诊疗及成本等进行回顾性研究，报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院血液科2012年12月～2016年12月收治的初诊为APL患者27例为研究对象。其中男12例，女15例，中位发病年龄28（15～74）岁，依据诱导方案不同分为观察组和对照组。其中观察组12例，其中男3例，女9例;年龄40～75岁，平均（34.83±11.10）岁。对照组15例，其中男9例，女6例;年龄15～39岁，平均（38.40±14.06）岁;。纳入标准：①年龄≥14岁的初诊APL患者;②依据《急性早幼粒细胞白血病临床路径》（卫生部2009年版）[4]从临床、骨髓形态学及病理组织学、细胞遗传学、分子生物学等综合诊断和分型APL。排除标准：缺乏相关检查项目的患者;无完整临床资料者。初诊时危险度分层：高危5例、中危11例、低危11例。观察组（高危2例、中危4例、低危6例）;对照组（高危3例、中危7例、低危5例）。两组年龄、性别、危险度分层等比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究已获得患者的知情同意，经我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

1.2.1 诱导治疗  对照组应用不含砷剂方案，即单纯应用DA常规化疗方案未应用砷剂，观察组应用含砷剂方案，即砷剂联合或不联合化疗（联合10例，不联合2例），两组皆常规应用ATRA。对照组：单纯ATRA：ATRA：25～45 mg/（m2·d）×28～40 d;在ATRA治疗后第4天开始联合化疗，柔红霉素（DNR）25～45 mg/（m2·d）×3 d，阿糖胞苷（Ara-C）150 mg/（m2·d）×7 d。观察组：ATRA联合ATO：ATRA：25～45 mg/（m2·d）×28～40 d;ATO：10 mg/d×28 d。可根据治疗过程中白细胞数量变化适量加用DNR。或先予以化疗DA，DNR在ATRA治疗后第4天开始25～45 mg/（m2·d）×3 d，Ara-C 150 mg/（m2·d）×7 d，未达完全缓解则立即应用ATO：10 mg/d×28 d。三氧化二砷（亚砷酸氯化钠注射液，规格10 mg/10 mL，黑龙江哈尔滨医大药业股份有限公司，生产批号：H19990191）;ATRA（维A酸片，规格10 mg/片，20片/盒，山东良福集团制药有限公司，生产批号：H20083494）。

1.2.2 缓解后治疗  两组采用相同的巩固及维持治疗方案[4]。

1.3 观察指标

依据《血液病诊断及疗效标准》[5]评定患者疗效。所有患者的全部治疗结束后观察2年，随访截至2018年12月31日，死亡或失访患者除外。依据WHO抗癌药物不良反应评估标准（CT-CAE）[6]评定患者血液学及其他非血液学的相关毒性等不良反应。

1.4 统计学方法

用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料采用例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验及Fisher精确检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效及不良反应比较

2.1.1 近期疗效  治疗1～2个疗程后评估患者的近期疗效：观察组完全缓解（CR）率为100%（12/12）与对照组的100%（15/15）比较，差异无统计学意义（P = 1.000）;观察组获得CR所需时间为（32.33±11.44）d与对照组的（31.80±14.69）d比较，差异无统计学意义（χ2=0.106，P > 0.05）;早期死亡率（6个月内死亡）：对照组为13.33%（2/15）与观察组的0.00%（0/12）比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.1.2 生存分析  截至2018年12月31日，中位数随访时间为1753 d（126～2609 d），无失访者。由于随访时间尚短，本研究仅分析了随访24个月内患者生存情况。对照组2年总生存率为86.67%（13/15）与观察组的100%（12/12）比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.1.3 两组患者疗效和不良反应的主要指标比较  观察时间为化疗开始至整个治疗结束后4周。不良反应：25例重度骨髓抑制，2例中度骨髓抑制（低危1例、高危1例，男1例、女1例，中老年1例、青少年1例）和0例轻度骨髓抑制。诱导阶段内观察组0例中度骨髓抑制、12例重度骨髓抑制;对照组2例中度骨髓抑制、13例重度骨髓抑制其中2例并发出血感染死亡。两组均未发现其他非血液学相关毒性。观察组重度骨髓抑制发生率为100%（12/12）与对照组的86.67%（13/15）比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.2 两组患者成份血用量的比较

两组红细胞、血小板、血浆等平均用量比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。见表1。

表1   两组患者成份血用量的比较（x±s）

2.3 两组患者诊疗成本比较

两组诊疗时长、诊疗费用等诊疗成本比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

3 讨论

急性早幼粒细胞白血病作为急性髓细胞白血病的一种特殊亚型，主要临床表现为贫血、出血、感染及发热等，早期易致弥散性血管内凝血（DIC）。ATO单药治疗APL合并DIC的CR率高，并能在1周內迅速减轻凝血紊乱[7]。APL目前的临床治疗除了诱导缓解外，关键在于降低疾病复发率，提高患者生存率[8]。APL具有独特的细胞遗传学改变，可见第15号染色体上的早幼粒细胞白血病基因与第17号染色体上的维甲酸受体α（promyelocytic leukemia retinoic acid receptor α，PML-RARα）融合基因[9]。ATRA与ATO联用对PML-RARα快速降解具有良好的协同促进作用[10-11]。这一发现对APL治疗具有重大意义，为两药的联合应用奠定了实验学基础。随着ATRA和ATO的联合应用，APL患者预后明显改善[12-13]。近年来，ATRA联合ATO的研究进展在实验室研究方面，某些基因突变可能参与ATRA联合ATO治疗APL耐药的发生机制，如PML/RARα-调节失调基因irf8[14]、PML基因的A216V突变和RARα基因的r394w突变[15]、BCR-3转录物[16]。近年国内学者发现，与未予以ATRA联合ATO用药组比较，ATRA联合ATO治疗可降低APL患者的血清半乳糖凝集素-3浓度[17]和血清白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α[18]等分子标志物水平。对于特殊类型的APL患者，个案报道ATRA联合ATO方案仍然有效，如Jain等[19]报道1例约17年难治性卵泡淋巴瘤病史的50岁白人女性继发性APL患者，复发后仍生存很久;日本学者报道1例17年前开始接受多囊肾病血液透析的55岁男性APL患者[20]。

ATRA联合ATO治疗APL的CR率明显比单纯ATRA治疗效果好，两药联合治疗APL的CR率可达90%以上[21]。因此，本研究将非砷剂对照组设为ATRA加化疗而非单纯的ATRA治疗。国内有学者以一项随机对照试验探讨Ara-C加入ATRA联合ATO方案治疗小儿APL患者的安全有效性，发现Ara-C并非必须的[22]。所以，观察组包括ATRA联合ATO方案之中是否加入化疗也并非必须。高危APL患者与低危APL患者相比预后较差，主要原因是出血相关的早期死亡率较高。ATRA联合ATO治疗复发性APL与高危APL仍然有效[23-24]，由此，本研究结合病例较少的情况下，暂且未作危险度分层的亚组研究，而留待将来进一步研究。

在本研究中诱导治疗1～2个疗程后评估近期疗效包括CR、获得CR所需时间及早期死亡率等，两组之间差异无统计学意义（P > 0.05）。远期预后方面，两组2年总生存率比较，差异无统计学意义（P >  0.05）。同时，注意不良反应对于患者的影响，虽然观察组重度骨髓抑制发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。可见，从近期疗效、生存预后及不良反应等各个方面来看，是否诱导阶段含有砷剂均不影响患者的疗效及毒副作用发生。

本研究还研究了成份血临床用量、诊疗时长及各项诊疗费用等诊疗成本方面的问题。既往虽有多个报道诊疗费用方面，例如，ATRA联合ATO应用于儿童APL疗效显著，有效缩短获得CR的时间，毒副作用基本可以耐受，可以有效缩短治疗时间，降低患儿家庭经济负担，对患儿长期治疗具有重要作用，是一种经济有效的治疗方案[3]。ATRA、ATO联合小剂量高三尖杉酯碱（HHT）治疗初诊APL效果确切，且并发症发生率低，治疗费用少[25]。但是，这些报道在诊疗经济方面研究不够深入，目前国家卫健委推广临床路径等单病种的规范诊疗，本研究针对APL的主要诊疗成本予以较为详细的分析。本研究中两组红细胞、血小板、血浆等成份血临床用量方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），可见对于宝贵的临床血液资源的利用，两者无明显区别。其次在患者的诊疗时长、诊疗费用包括总费用、药费、检验检查费、治疗费、材料费、床位费、血费等方面，两组之间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。

国内学者回顾性分析显示，新诊断的APL患者以ATRA联合ATO为基础的首选疗法治疗比ATRA加化疗更能提高CR[26]及长期生存率[27]。近年Autore等[28]学者进一步研究显示，ATRA联合ATO治疗APL患者与ATRA加化疗治疗比较，能减少住院和输血支持。虽然本研究与国内外学者的研究成果比较有一定差异，同ATRA加化疗比較，没有突出ATRA联合ATO治疗APL的优势，但分析原因，主要是本研究的跨度时长较短、纳入患者例数较少。但是，本研究的优势特点在于针对同一系列病例的疗效、预后及诊疗成本予以较为全面、完整、充分地探讨。

综上所述，诱导阶段化疗方案是否含有砷剂都不影响APL患者的疗效、不良反应及诊疗成本包括成份血用量、诊疗时长及各项诊疗费用等，医师可根据患者具体情况选择在诱导阶段是否应用砷剂。但是，本研究纳入病例数量有限，今后类似研究需要扩大样本量，进一步考虑患者的性别、年龄、诊断分型、预后分型等亚组因素。

[参考文献]

[1]  沈志祥，黄晓军，马军，等.中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018年版）[J].中华血液学杂志，2018，39（3）：179-183.

[2]  O′Donnell MR，Abboud CN，Altman J，et al. NCCN Clinical Practice Guidelines Acute myeloid leukemia [J]. J Nati Compr Canc Netw，2012，10（8）：984-1021.

[3]  王绅，宗秀芳.全反式维甲酸联合亚砷酸治疗儿童急性早幼粒细胞白血病疗效分析[J].现代肿瘤医学，2015，23（7）：2056-2058.

[4]  急性早幼粒细胞白血病临床路径[S].2009年版.中华人民共和国卫生部，2009：2-4.

[5]  张之南、沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京：科学出版社，2007：106-108，141-133.

[6]  Huang BT，Zeng QC，Zhao WH，et al. A prospective，observational study of added medium dose cytosine arabinoside versus As2O3 for elderly patients with acute promyelocytic leukemia [J]. Med Oncol，2014，31：233.

[7]  张迎媚，陈波，吴龙月，等.急性早幼粒细胞白血病合并弥散性血管内凝血亚砷酸诱导治疗疗效分析[J].现代生物医学进展，2018，18（4）：1498-1501.

[8]  戴丹，徐燕丽.全反式维甲酸、三氧化二砷、去甲氧柔红霉素治疗初治成人急性早幼粒细胞白血病的疗效观察[J].内科急危重症杂志，2015，21（1）：70-71.

[9]  Abedin S，Altman JK. Acute promyelocytic leukemia：preventing early complications and late toxicities [J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2016，11（1）：10-15.

[10]  Koehler M，Fischer T. How health related quality of life outcomes in patients with acute promyelocytic leukemia can help physicians in decision making [J]. J Clin Oncol，2015，33（9）：1090-1091.

[11]  裴仁治，莫淑萍，胡慧仙，等.初發急性早幼粒细胞白血病不同治疗方案疗效比较[J].中国实用内科杂志，2015， 35（10）：862-864.

[12]  Cicconi L，LoCoco F. Current management of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia [J]. Ann Oncol，2016，27（8）：1474-1481.

[13]  Mc Culloch D，Brown C，Iland H. Retinoic acid and arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic leukemia：current perspectives [J]. Onco Targets Ther，2017，10：1585-1601.

[14]  Liu X，Chen J，Yu S，et al. All-trans retinoic acid and arsenic trioxide fail to derepress the monocytic differentiation driver Irf8 in acute promyelocytic leukemia cells [J]. Cell Death Dis，2017，8（5）：e2782.doi：10.1038/cddis.2017. 197.

[15]  Zhang X，Pan J. Resistance to arsenic trioxide and retinoic acid therapy in acute promyelocytic leukemia [J]. Ann Hematol，2017，96（4）：707-708. doi：10.1007/s00277-017-2923-z.

[16]  Baba SM，Shah ZA，Pandith AA，et al. Influence of bcr-3 PML-RARα transcript on outcome in Acute Promyelocytic Leukemia patients of Kashmir treated with all-trans retinoic acid and/or arsenic trioxide [J]. Cancer Genet，2019，231-232：14-21. doi：10.1016/j.cancergen.2018. 12.003.

[17]  Gao N，Wang XX，Sun JR，et al. Clinical impact of galectin-3 in newly diagnosed t（15;17）（q22;q21）/PML-RARa acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and arsenic trioxide-based regimens [J]. Ann Hematol，2017，96（5）：711-718. doi：10.1007/s00277-017-2948-3.

[18]  Hu J，Sun Q，Fang W，et al. Effect of combination of all-trans retinoic acid and arsenic trioxide on apoptosis of acute promyelocytic leukemia cells [J]. Cell mol biol （Noisy-le-Grand，France），2019，65（4）：97-100. doi：10. 14715/cmb/2019.65.4.16.

[19]  Jain P，Konoplev S，Benjamini O，et al. Long-term control of refractory follicular lymphoma after treatment of secondary acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide （As2O3） and all-trans retinoic acid （ATRA） [J]. Blood Res，2018，53（2）：169-172. doi：10.5045/br.2018. 53.2.169.

[20]  Nagao R，Hosoba R，Yahagi Y，et al. All-trans retinoic acid/arsenic trioxide combination therapy for a patient with acute promyelocytic leukemia on dialysis [J]. Rinsho Ketsueki，2019，60（10）：1431-1435. doi：10.11406/rinketsu.60.1431.

[21]  Coombs CC，Tavakkoli M，Tallman MS. Acute promyelocytic leukemia：where did we start，where are we now，and the future [J]. Blood Cancer J，2015，25（5）：e304.

[22]  Zhang L，Zou Y，Chen Y，et al. Role of cytarabine in paediatric acute promyelocytic leukemia treated with the combination of all-trans retinoic acid and arsenic trioxide：a randomized controlled trial [J]. BMC Cancer，2018，18（1）：374. doi：10.1186/s12885-018-4280-2.

[23]  Laura C，Massimo B，Luca F，et al. Prolonged treatment with arsenic trioxide （ATO） and all-trans retinoic acid （ATRA） for relapsed acute promyelocytic leukemia previously treated with ATRA and chemotherapy [J]. Ann Hematol，2018，97（10）：1797-1802. doi：10.1007/s00277-018-3400-z.

[24]  Shah G，Mikhail FM，Bachiasvili K，et al. Outcomes of high-risk acute promyelocytic leukemia patients treated with arsenic trioxide （ATO）/all trans retinoic acid （ATRA） based induction and consolidation without maintenance phase：A case Series [J]. Hematol Oncol Stem Cell Ther，2019，14（10）. pii：S1658-3876（19）30076-7. doi：10.1016/j.hemonc.2019.08.006.

[25]  陳娟，卢红.ATO与ATRA联合小剂量HHT治疗急性早幼粒细胞白血病的临床疗效[J].西部医学，2015，27（9）：536-540.

[26]  Bin L，Zhouyi Z，Yifen S，et al. Maintenance therapy with all-trans retinoic acid and arsenic trioxide improves relapse-free survival in adults with low- to intermediate-risk acute promyelocytic leukemia who have achieved complete remission after consolidation therapy [J]. Onco Targets Ther，2017，10（4）：2305-2313. doi：10.2147/OTT. S135013. eCollection 2017.

[27]  Yinjun L，Ying L，Zhijuan Z，et al. Improved long-term survival in all Sanz risk patients of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia treated with a combination of retinoic acid and arsenic trioxide-based front-line therapy [J]. Hematol Oncol，2018（6）. doi：10.1002/hon.2519.

[28]  Autore F，Chiusolo P，Sorà F，et al. Reduction of hospitalization and transfusion support in patients with acute promyelocytic leukemia treated with arsenic trioxide plus all-trans retinoic acid compared to chemotherapy plus all-trans retinoic acid [J]. Leuk Lymphoma，2019，60（5）：1328-1330. doi：10.1080/10428194.2018.1522436.

（收稿日期：2019-10-22  本文编辑：封   华）