帕博利珠单抗致免疫相关性溶血性贫血反应1例*

黄明春 陈岷

患者，女性，52岁。2019年1月因便血1周于外院痔疮手术，术后病理诊断提示：“肛门”查见较多的核异性细胞呈假腺样生长，倾向于恶性黑色素瘤。免疫组织化学诊断：恶性黑色素瘤。免疫组织化学结果：S-100（+）、HMB45（+），MeIanA（+）、SOX-10（+）、Dog-1（-）、CD34（-）、STAT-6（+-）、SMA（-）、Des（-）、CK（-）、CD117（-）、PgP9.5（-）、BRAF（-），PD-L1（sp142，-），Ki-67 约70%。2019年2月19 日行帕博利珠单抗（规格100 mg/4 mL）免疫治疗，100 mg，静脉滴注，每3 周为1个周期。1周后，患者出现全身乏力，未进一步治疗。3月5日患者出现肉眼血尿，乏力进一步加重。3月7 日，患者于四川省人民医院进一步检查及治疗，患者精神食欲可，大小便正常，体质量无明显减轻。否认其它病史及药物食物过敏史。

入院查体：功能状态评分（PS）：3～4 分，数字疼痛评分（NRS）：0 分，体表面积1.47 m2。诊断为肛门恶性黑色素瘤术后，重度贫血待诊，血尿待诊。实验室检查：红细胞计数0.82×1012/L，血红蛋白32 g/L，红细胞平均体积479.3 fL，乳酸脱氢酶1 573 U/L，总胆红素68 μmol/L，直接胆红素19.1 μmol/L，间接胆红素48.9 μmol/L，白细胞223.1/μL，白介素-4＜0.1 pg/mL，白介素-6 6.9 pg/mL，白介素-10 18.2 pg/mL，肿瘤坏死因子＜0.1 pg/mL。排除铁缺乏和地中海贫血，血清叶酸和维生素B12 正常，其他检查未见明显异常，未发现其他活动性出血。3月8日查红细胞计数0.71×1012/L，血红蛋白29 g/L，红细胞平均体积126 fL，G6PD 5 240 U/L。3月11 日查网织红细胞百分比31.43%，输血前抗体筛查提示阳性，输血有溶血风险，按照本院血液科会诊意见，考虑帕博利珠单抗所致免疫相关性自身溶血性贫血可能性大，予以甲强龙40 mg 每日2 次+丙种球蛋白20 g静脉注射+环磷酰胺600 mg每周1次+氟尿嘧啶300 mg持续静脉滴注2 h 控制溶血，加美司钠400 mg（0、4、8 h）静脉滴注，每日3次预防出血性膀胱炎。3月17日查血红蛋白54 g/L，乳酸脱氢酶637 U/L，网织红细胞百分比20.74%，考虑急性溶血较之前明显改善，环磷酰胺减量至200 mg，每周1 次。3月20日患者可自主下床活动，小便量可，自诉色清亮，大便基本正常。查体：PS：2 分，NRS：0 分，中度贫血貌，头面部轻度浮肿，全身黄染较前减轻，病情明显好转后出院。相关实验室检测指标及治疗过程见表1，图1。

表1 使用帕博利珠单抗治疗前、第17 天、第21 天及第30 天实验室检查指标

图1 首次使用帕博利珠单抗后LDH和Hb变化及治疗的时间进程

小结免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）引起的血液相关性不良反应较少见［1］。Petrelli 等［2］纳入9 324 例患者的荟萃结果分析显示，贫血、粒细胞减少症和血小板减少症发生率分别为9.8%、0.94%和2.8%。血液相关性不良反应可表现为一系下降，也可表现为两系或全血细胞减少。自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）发生的时间大多集中在用药60 天之内（中位时间50天），也有少数超过180天的报道［3-4］。其发病机制主要是由于ICIs 在增强细胞免疫抗肿瘤效应的同时，也有可能增强机体正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，出现免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）［5］。

帕博利珠单抗是一种高选择性的人源性1gG4 单克隆抗体，通过阻断PD-1 通路介导免疫抑制反应，发挥抗肿瘤作用。KEYNOTE-054 研究显示，帕博利珠单抗较安慰剂，可显著降低Ⅲ期黑色素瘤术后的复发风险，且肿瘤负荷越重的ⅢB期和ⅢC期患者获益更多［6］。KEYNOTE-006研究的5年随访结果显示，帕博利珠单抗治疗黑色素瘤整体疗效优于伊匹单抗［7］。帕博利珠单抗已被美国国立综合癌症网络（NCCN）皮肤黑色素瘤指南（2019第3版）推荐为辅助治疗一线选择。本例患者为肛周恶性黑色素瘤术后，拒绝化疗，因此选择单药帕博利珠单抗进行治疗，给予帕博利珠单抗17天后出现AIHA，符合时间相关性，属于已知的不良反应类型；帕博利珠单抗停药17 天后经糖皮质激素和丙种球蛋白等药物治疗后患者病情明显缓解；给予帕博利珠单抗治疗期间未使用其他免疫调节相关药物，且患者的irAEs与恶性黑色素瘤的进展表现有明显差异。根据《药品不良反应术语使用指南》中关联性评价标准，可判断本例不良反应的关联性评价为“很可能”。中国临床肿瘤学会（CSCO）ICIs 相关的毒性管理指南推荐AIHA 4级（危及生命）时，需紧急治疗并永久停用ICIs，使用泼尼松1～2 mg/（kg·d）治疗，如无效或恶化，给予免疫抑制剂，如利妥昔单抗和环孢素等药物治疗［8］。该患者判定为4 级AIHA，给予糖皮质激素和丙球蛋白等药物治疗2周后，患者Hb水平趋于稳定，遂出院。

综上所述，ICIs 独特的作用机制改变了恶性肿瘤的治疗现状［9］，但越来越多的患者出现irAEs。尽管ICIs相关的AIHA发生率并不高，但严重的AIHA 若不及时处理可能危及患者生命。临床应充分了解ICIs 致AIHA 的发病特点、临床表现、影像学特征及治疗原则，以降低用药风险，改善患者预后。