阴道消除量联合放化疗对巨块型ⅢB期宫颈鳞癌的疗效分析

赵秀娟 李林 唐郢 周琦

宫颈癌占全世界女性癌症第4位，全球每年新发约52.8 万例、死亡约26.6 万例［1］，2015年中国癌症数据报道宫颈癌每年新发约11.1 万例、死亡约3.4 万例［2］。国际妇产科联盟（FIGO）对局部晚期宫颈癌（locally advanced cervical cancer，LACC）的广义定义为ⅠB2～ⅣA 期，约25%为ⅢB 期［3］。ⅢB 期是指宫旁受累达盆壁，和/或除外明确其他原因的肾积水或无功能肾。NCCN 推荐首选治疗方案是同步放化疗。巨块型宫颈癌指临床检查和影像诊断肿瘤的直径＞4 cm，其特点原发病灶体积大、肿块生长迅速、表面坏死易出血、肿瘤中心坏死乏氧等导致放疗效果不佳，约35%治疗后复发［4］。消除量是针对外生型直径大的肿瘤，经治疗后恢复至正常宫颈或萎缩宫颈的剂量，实施阴道腔内或组织间插植，源旁1 cm为参考点，一般1～2 次，10 Gy/次，不计入A 点放疗剂量，可于治疗开始时进行［5］。本研究旨在通过消除量联合放化疗，对巨块型ⅢB 期宫颈鳞癌的疗效、不良反应及预后因素进行分析。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 病例资料 回顾分析2016年1月至2017年6月61例重庆大学附属肿瘤医院收治的巨块型ⅢB期宫颈鳞癌行消除量患者的临床资料，其中5例中途放弃治疗，7 例无随访，最终纳入49 例。失访率12.5%（7/56）。治疗前、后均行妇科检查、血常规、鳞状细胞癌相关抗原SCC 检查、盆腔MRI/CT 检查确定肿瘤大小及淋巴结情况。

1.1.2 主要仪器 医用直线加速器（美国Varian公司），后装一体化治疗机（天津荣力电子有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 体外放疗 所有患者均行体外放疗。23例采用三维适形放疗（three-dimensional conformal radio therapy，3D-CRT）6MV-X射线，单剂量为1.8 Gy/F，总剂量为41.4 Gy/23 F，中间挡铅剂量为5.4～9 Gy/3～5 F，肿大淋巴结缩野适形加量的单剂量为2 Gy/F，总剂量为10～16 Gy/5～8 F；26 例采用调强放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）6MV-X 射线，95%PTV 的单次剂量为1.8 Gy/F，总剂量为45～50.4 Gy/25～28 F，肿大淋巴结同步或后程加量10～15 Gy。

1.2.2 近距离腔内治疗 均为二维腔内治疗，放射源为铱192，半衰期为73.9 天，治疗时均为高剂量率。放疗前给予1～2 次腔内消除量（阴道容器），参考点为源旁1 cm，每周剂量为10 Gy/F。体外放疗中后期开始腔内治疗，参考点为A点，剂量为30～40 Gy/5～6 F。腔内治疗当天不行外照射，外照射治疗结束1周可行2次腔内治疗。

1.2.3 化疗 49 例患者均使用含铂的同步化疗，其中3 例行顺铂（40 mg/m2）化疗方案、46 例行紫杉醇（60 mg/m2）+顺铂（25 mg/m2）化疗方案，均每周1个疗程，静脉给予。49例患者中30例放化疗后行辅助化疗、静脉给予，27例行紫杉醇（150 mg/m2）+顺铂（50 mg/m2）化疗方案、每3 周1 个疗程，1 例行顺铂（70 mg/m2）化疗方案，每3周1个疗程。

1.2.4 疗效及不良反应评价 采用RECIST1.1 标准评价实体瘤疗效：完全缓解（complete response，CR），部分缓解（partial response，PR），疾病进展（progressive disease，PD），疾病稳定（stable disease，SD）。根据美国放疗肿瘤学协作组（RTOG）/欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）评估放疗急性期及晚期不良反应。血常规检验骨髓抑制，放射性直肠炎及膀胱炎主要根据患者症状，必要时行肠镜、膀胱镜检查。

1.2.5 随访 随访方式包括电话、门诊及住院复查，2年内每3～6个月1次，5年内每6～12个月1次。采用妇科、影像学检查，血液学、细胞学检测等，必要时行肠镜或膀胱镜检查。随访日期截至2020年3月。

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。生存分析采用Kaplan-Meier 法和Cox 比例风险回归模型进行预后多因素分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗疗效

49例患者行阴道消除量联合同步放化疗，其中CR为33例、PR为14例、PD为2例，局部CR率为67.3%（33/49）；行辅助化疗后CR为41例、PR为6例、PD为2例，局部CR率为83.7%（41/49）。见表1。3年总生存（overall survival，OS）率为76.6%、无病生存（disease free survival，DFS）率为26.7%%、无远处转移生存（distant metastasis free survival，DMFS）率为26.7%、局部控制率（local control rate，LCR）为77.8%，表明消除量联合放化疗对巨块型ⅢB期宫颈鳞癌治疗有效（图1）。

表1 49例阴道消除量患者一般情况

图1 49例患者阴道消除量联合放化疗的3年生存分析

2.2 治疗失败情况及不良反应

宫颈癌治疗失败定义为远处转移或局部复发。中位随访时间为36（26～43）个月。49 例患者中18例（36.7%）治疗失败（2年内14 例复发），2 例（4.1%）局部复发，17例（34.7%）发生远处转移，1例同时存在局部复发和远处转移。在远处转移患者中，肺转移72.2%（13/18），淋巴结转移27.8%（5/18）、骨转移11.1%（2/18）、其他转移5.6%（1/18）。

对患者治疗3 个月内的急性期不良反应及治疗结束3个月后的晚期不良反应进行评估（表2）。表明阴道消除量联合放化疗是治疗巨块型ⅢB 期宫颈鳞癌的一种安全选择。

2.3 预后相关因素分析

根据49 例患者的临床特征，采用Cox 比例风险回归模型对巨块型ⅢB 期宫颈鳞癌的OS、DMFS、DFS、LCR 进行多因素分析，结果显示放疗时程＞64天、EQD2剂量≥87 Gy死亡风险升高（表3）。

表2 49例患者3～4级的急性期和晚期不良反应

表3 预后因素的Cox比例风险回归模型多因素分析

3 讨论

目前，虽通过常规筛查、癌前病变治疗、HPV 疫苗等可显著降低宫颈癌发病率及相关死亡率，但我国宫颈癌发病率下降趋势仍不明显［6］。ⅢB期宫颈鳞癌占局部晚期宫颈癌的25%［3］，NCCN 推荐根治性放化疗为标准治疗。其中巨块型宫颈肿瘤因A 点定位不准确，孙建衡［5］提出对巨块型肿瘤行消除量治疗，以保证后续A点定位准确。FIGO报道Ⅲ期宫颈癌的5年OS 为40%～43%［3］，另有研究报道ⅢB 期宫颈癌的3年OS、DMFS、LCR 分 别 为57.5% 、44.1% 、82.3%［7］。Meng 等［8］研究发现，ⅢB 期宫颈癌患者的肿瘤直径＞4 cm 影响OS。Hong 等［9］分析1 292 例FIGO分期Ⅰ～Ⅳ期宫颈癌患者发现，26%（336/1 292）2年内出现复发，16.5%（213/1 292）出现远处转移，12.5%（162/1 292）出现局部复发。研究发现，在远处转移中肺转移占第1 位（38.5%）。Katanyoo［10］研究发现，ⅢB期宫颈癌治疗失败主要原因是盆腔复发。

本研究对巨块型ⅢB 期宫颈鳞癌患者放化疗前行阴道消除量显示，3年OS 为76.6%、DMFS 为26.7%，49例患者中14例（28.6%）2年内出现复发，远处转移率升高6.1%，局部复发降低8.4%（4.1% vs.12.5%），治疗失败的主要原因是远处转移，其中肺转移占第1 位（72.2%）。本研究还发现，阴道消除量能降低局部复发率，提高3年OS，且巨块型宫颈鳞癌更易出现肺转移，可能与肿块大、血供丰富、易出现血行转移有关。提示在巨块型ⅢB 期宫颈鳞癌临床诊治及随访中需严密随访肺部，尽早发现远处转移进行对症治疗。

因较多因素均会影响放化疗的疗效。放疗时程是指从放疗开始至放疗结束的时间，因其对局部控制率及生存率有显著影响，应控制在8 周内［11］。NCCN 指南建议，对于放疗反应差或较大肿瘤的EQD2 剂量≥87 Gy。如治疗后SCC 未降至正常，其对预测肿瘤复发的特异度在70%以上［12］。辅助化疗的理论基础是通过后续巩固化疗根除隐匿性病灶，提高生存率或减少微转移。Dueñas-González 等［13］一项Ⅲ期临床试验显示，同步放化疗后辅助化疗，3年的无进展生存（progression free survival，PFS）率延长9.4%，局部复发率降低5.2%，远处转移发生率降低8.3%，因该研究存在偏倚，生存获益不详。

本研究显示，放疗时程超过8 周的死亡风险升高，其OS、LCR预后更差；A点EQD2剂量≥87 Gy死亡风险更高，其DMFS、LCR 预后更差，因是回顾性分析，肿块大或放化疗反应差可能导致增加A 点EQD2剂量，增加剂量越多预示预后越差。本研究还显示，18 例患者治疗后的SCC 水平未降至正常，有11 例近期复发，SCC 预测复发特异度为61%（11/18），SCC 可用于宫颈癌随访及监测复发。本研究的辅助化疗提高CR率16.4%（67.3%vs.83.7%），但3年的相关生存指标差异无统计学意义，由PR 转为CR 的这部分患者可能与辅助化疗有关，但也不能除外放疗的影响，患者辅助化疗是否获益仍需大样本进一步观察。患者3D-CRT 与IMRT 的生存率比较差异无统计学意义［8］，与本研究结论相同。血红蛋白可作为预后的因素［14］，因本研究纳入例数较少，尚未获得相关结论。

宫颈癌放化疗常见的不良反应为血液系统（骨髓抑制）、腹泻/尿频、放射性肠炎/膀胱炎等［15］。研究发现，宫颈癌放化疗后3～4 级急性期不良反应中骨髓抑制为43.8%，腹泻为7.2%，尿频为4%；3～4 级晚期不良反应中放射性肠炎为16.7%，放射性膀胱炎为4.9%［9］。本研究结果显示，近期腹泻（20.4% vs.7.2%）、尿频（6.1% vs. 4.0%）及远期放射性直肠炎（20.4%vs.16.7%）均有增加，表明阴道消除量在巨块型宫颈鳞癌治疗中，可导致周围危及器官的不良反应增加。

综上所述，阴道消除量联合放化疗使巨块型ⅢB期宫颈鳞癌患者生存获益，但直肠、膀胱的不良反应增加，建议同步放化疗计划个体化。放疗时程是宫颈癌预后的独立因素，SCC可在宫颈癌随访过程中监测复发。本研究不足之处为回顾性单中心分析，样本量较小，需更多样本及相对更长的时间随访来进一步证实。