头孢哌酮钠舒巴坦钠对缺血性脑血管病患者凝血功能的影响*

梁 河，蒙光义，钟丽球，周丽娟，韦凤华，庞家容

（广西壮族自治区玉林市第一人民医院，广西 玉林 537000）

随着我国人口老龄化进程的加快及人们生活方式、饮食习惯的改变，脑血管病的发病率呈上升趋势，其中急性缺血性脑卒中占全部脑卒中的60% ～80%[1]。抗血小板治疗能显著降低缺血性脑卒中患者严重血管事件发生的风险，阿司匹林为临床治疗缺血性脑卒中的常用抗血小板药物，但其对凝血功能有一定影响[2]。卒中相关性肺炎是脑血管病常见并发症，会导致病情恶化，增加死亡率，积极治疗卒中相关性肺炎对降低急性脑卒中病死率、改善脑卒中患者的预后有重要意义。头孢哌酮钠舒巴坦钠是第3 代头孢菌素与酶抑制剂组成的复方制剂，抗菌谱广，抗菌性能好，临床应用广泛，亦常用于治疗卒中相关性肺炎，但也可引起患者凝血功能异常[3]。本研究中观察了头孢哌酮钠舒巴坦钠对使用阿司匹林的缺血性脑血管病患者凝血功能的影响，为临床安全用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合1995年第四届全国脑血管病学术会议制订的缺血性脑血管病诊断标准，并经头颅CT 或MRI 证实；使用阿司匹林肠溶片抗血小板聚集；合并肺炎；临床资料完整。

排除标准：恶性肿瘤；血液系统疾病；使用药物前即存在凝血功能障碍；肝肾功能不全；有相关药物过敏史。

病例选择与分组：回顾性选取我院神经内科2015年至2018年收治的缺血性脑血管病患者60 例，根据抗感染治疗方案不同分为对照组和观察组，各30 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n ＝30）

1.2 方法

两组患者均予阿司匹林肠溶片（Bayer S.p.A，国药准字J20171021，规格为每片100 mg）200 mg／d 抗血小板治疗，同时给予其他药物进行调脂，稳定斑块及营养神经、清除氧自由基、改善脑循环等对症支持治疗。对照组患者予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（瑞阳制药有限公司，国药准字H20073602，规格为每支2.25 g）4.5 g，每8 h 1 次，静脉滴注；观察组患者予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（辉瑞制药有限公司，国药准字H20020597，规格为每支1.5 g）3 g，每8 h 1 次，静脉滴注。

1.3 观察指标

两组患者均在抗感染治疗7 d 后采用SysmexCS－5100 型全自动血凝分析仪复查凝血指标，观察患者治疗前后的凝血指标，包括凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）、部分活化凝血酶时间（APTT），以及血小板计数（PLT）的变化。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0 统计学软件分析。组间计量资料以表示，行t检验；计数资料以百分率（% ）表示，行χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

与治疗前比较，对照组患者治疗后的PT 增加0.93 s（P ＜0.01）、APTT 增加3.11 s（P ＜0.01），观察组患者PT 增加3.06 s（P ＜0.01），APTT 增加5.35 s（P ＜0.01）；观察组患者治疗后的PT 较对照组增加2.69 s（P ＜0.01），APTT 增加3.9 s（P ＜0.05）。两组患者治疗后的TT 和PLT 与治疗前比均无显著差异（P ＞0.05）。观察组TT 和PLT 与对照组相比，无显著差异（P ＞0.05）。详见表2。

表2 两组患者治疗前后凝血指标比较（±s，n ＝30）

表2 两组患者治疗前后凝血指标比较（±s，n ＝30）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.01。

PT（s） APTT（s） TT（s） PLT（×109／L）组别对照组观察组t 值P 值治疗前11.52±0.66 12.08±1.46 1.914 0.060治疗后12.45±0.98*15.14±2.55*5.393 0.000治疗前26.24±3.85 27.90±5.67 1.327 0.190治疗后29.35±4.67*33.25±8.01*2.304 0.025治疗前17.81±2.07 16.97±1.52 1.792 0.078治疗后18.33±1.64 17.75±1.60 1.387 0.171治疗前244.20±60.76 243.13±74.29 0.061 0.952治疗后219.45±64.05 252.87±73.22 1.882 0.065

3 讨论

卒中相关性肺炎在全部卒中相关感染中极普遍，发生率为7% ～22%[4]，是脑卒中患者病情加重、住院时间延长及死亡的重要原因。常见致病菌多为革兰阴性杆菌，其次为球菌、厌氧菌。头孢哌酮钠舒巴坦钠对大肠埃希菌、克雷伯菌属等肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌有良好抗菌作用，对链球菌肺炎球菌、多数革兰阳性及阴性厌氧菌亦有抗菌活性。头孢哌酮钠舒巴坦钠对卒中相关性肺炎患者抗感染治疗疗效显著[5－6]。随着该药在临床应用的增多，其引起凝血功能障碍的报道也逐渐增多，具体表现为PT 和APTT 延长，严重时可导致肉眼血尿、消化道出血、皮下出血等[7]。阿司匹林溶栓作用主要表现为阻止前列腺素释放，有效抑制机体内血小板的聚集，通过延长PT 和APTT，有效改善凝血功能，从而改善疾病预后[8]。

本研究结果显示，治疗后，观察组PT 和APTT 组间、组内比较均延长，差异有统计学意义（P ＜0.05），治疗前后，TT 和PLT 组间、组内比较，均无显著差异（P ＞0.05）。蒋红等[3]比较90 例使用头孢哌酮钠舒巴坦钠患者的凝血指标，用药后PT 延长0.8 s，APTT 延长3.4 s，与用药前相比，差异显著（P ＜0.05），其中14 例（15.6% ）有出血症状。与其相比，本研究结果PT 和APTT 延长时间更明显，表明头孢哌酮钠舒巴坦钠对使用阿司匹林的缺血性脑血管病患者凝血功能有显著影响，提示可能出现凝血功能异常或出血风险更高，需引起重视。

王宇等[9]研究提示，抗生素影响凝血功能的因素大致包括维生素K 在体内的合成受阻；维生素K 的代谢循环受到阻碍，血小板减少，血小板功能受到抑制。头孢哌酮钠舒巴坦钠导致凝血功能异常的机制可能是：1）头孢哌酮分子结构中的N甲基硫代四氮唑侧链在肝微粒体中竞争性结合谷氨酸γ－羧化酶，使维生素K 依赖性凝血因子生成障碍[10]。该侧链还可抑制维生素K1环氧化物还原酶，阻断体内维生素K 循环，最终导致参与凝血因子活化的还原型维生素K 缺乏[11－12]。2）头孢哌酮大部分经胆汁排入肠道，肠道正常菌群受到抑制，导致维生素K 的合成减少[13]。

本研究结果显示，头孢哌酮钠舒巴坦钠主要影响凝血指标中的PT 和APTT，引起PT 和APTT 延长。APTT 和PT 分别是内、外源性凝血系统较灵敏和最常用的筛选试验，APTT 延长见于凝血因子Ⅻ，Ⅺ，Ⅸ，Ⅷ，Ⅹ，Ⅴ，Ⅱ缺乏，PT 延长见于先天性凝血因子Ⅰ，Ⅱ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅹ缺乏及获得性凝血因子缺乏[14]。头孢哌酮钠舒巴坦钠影响维生素K 合成，从而引起维生素K 依赖性凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ缺乏，最终导致凝血功能异常。

头孢哌酮钠舒巴坦钠可引起血小板减少而导致出血，其发生机制可能是：1）头孢哌酮与二磷酸腺苷竞争性地与血小板膜受体结合，使二磷酸腺苷激活血小板凝聚作用减弱[15]；2）头孢哌酮在体内成为免疫介导物，引起免疫反应而破坏血小板，使血小板计数急剧下降而引起出血；3）该药在体内形成抗原－抗体复合物，吸附于血小板膜上，激活补体，使循环中的血小板迅速被清除[16]。本研究结果显示，治疗后的PLT 组间比较，无显著差异（P ＞0.05），提示头孢哌酮钠舒巴坦钠对血小板无明显影响。

肺炎疾病对凝血功能有影响，可延长APTT 和PT[17]。本研究中纳入患者均合并肺炎，两组患者治疗前的凝血指标比较无显著差异，观察组患者治疗后的APTT 和PT 明显延长。头孢哌酮钠舒巴坦钠所致凝血功能异常多出现在年龄大于60 岁、消瘦体型、胃纳欠佳、肝肾功能异常的患者。本研究中纳入患者年龄大于60 岁，部分患者胃纳欠佳，使用头孢哌酮钠舒巴坦钠前肝肾功能正常，提示肝肾功能正常的患者合并有其他危险因素特别是合并使用其他影响凝血功能的药物时更需警惕出血风险，应监测凝血功能，及时发现出血倾向，预防致死性出血事件的发生，特别是缺血性脑血管病患者以老年人为主，而老年患者应用头孢哌酮钠舒巴坦钠发生凝血功能异常的风险更高[18]。若在治疗过程中发现凝血指标异常，应及时停药，并给予维生素K 治疗以改善凝血功能异常。