五子四物加减方治疗卵巢子宫内膜异位囊肿不孕患者术后的临床研究

司雨， 郭哲璇， 廖慧慧， 冯丽

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）是妇科临床常见病、多发病，近年来其发病率逐年上升，且伴年轻化趋势。据统计，EMS 发病率约占妇女人口的10%～15%，在育龄期妇女中的发病率可达30%[1]。临床上有5%～15%的患者在妇科手术中被发现有EMS 存在，其中不孕妇女的发病率为30%～60%[2]。EMS 与不孕症的关系相当密切，近年来对EMS 合并不孕的研究日益深入，但其发病机制及病理生理等至今尚未完全阐明，使得这方面的研究已成为近年来的研究热点之一。目前，对EMS 合并不孕的主要治疗手段是腹腔镜手术及术后药物治疗，药物治疗主要通过抑制疼痛的对症治疗（非甾体类抗炎药）和抑制排卵以延缓疾病的复发来发挥治疗作用[3]。但药物治疗在抑制病灶的同时也抑制排卵，使患者在用药期间不能妊娠，而停药后仍有可能复发。

中医学认为，EMS 的基本病机主要归究于血瘀，诸多因素使离经之血排出无路，蓄积而成瘀，阻碍气血，瘀阻冲任、胞宫胞脉而导致一系列病症发生。另一方面，肾主生殖，肾精的盛衰主宰着生殖，肾气不足则难以摄精成孕，加之腹腔镜手术为金创之伤，直损冲任胞脉，而“胞脉系于肾”，导致先天之肾气进一步受到损伤，因此，肾虚血瘀是EMS 合并不孕患者的主要病机。基于肾虚血瘀这一基本病机，本研究在导师廖慧慧教授前期研究[4]的基础上，进一步探讨五子四物加减方对卵巢子宫内膜异位囊肿合并不孕的术后患者的临床证候、卵巢功能和妊娠率的影响，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2017年5月至2018年12 月在广州中医药大学第一附属医院妇科住院部行腹腔镜手术治疗的卵巢子宫内膜异位囊肿不孕患者，共50 例。采用随机数字表将患者随机分为治疗组和对照组，每组各25 例。本研究符合医学伦理要求并获医院伦理委员会审核批准。

1. 2 诊断标准（1）西医诊断标准：EMS 的诊断参照人民卫生出版社出版的第8 版《妇产科学》[5]以及《2015 年子宫内膜异位症的诊治指南》[6]。（2）中医辨证标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[7]中有关EMS 肾虚血瘀证的诊断标准。主症：经血色暗，夹有血块，腰膝酸软，不孕。次症：①经期或经行前后下腹痛；②精神萎靡，头晕耳鸣；③面色晦暗或眼眶黯黑；④性欲减退；⑤夜尿增多。舌质暗红或淡黯，苔薄白或薄黄，脉沉细或弦细或细涩。具备主症+次症2项+舌脉，即可确诊。

1.3 纳入标准①符合上述EMS的诊断标准；②符合上述肾虚血瘀证的辨证标准；③在本院行腹腔镜手术治疗；④自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1. 4 排除标准①年龄大于45 岁或小于20 岁的患者；②合并有严重的心脑血管、呼吸系统、消化系统和内分泌系统疾病患者；③恶性肿瘤患者；④精神病患者；⑤不愿意参加本研究的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 手术方式及术后处理 2 组患者均于硬膜外麻醉下行妇科腹腔镜手术治疗，手术由同一组有副高以上职称的医生进行，术后均给予常规西医处理。

1.5.2 对照组 术后给予促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗。用法：醋酸戈舍瑞林缓释植入剂（商品名：诺雷得；由阿斯利康制药有限公司生产，批准文号：国药准字J20100126；规格：3.6 mg/支），于术后第1 次月经来潮干净后的第1天至本院妇科门诊行腹壁皮下注射，每次3.6 mg，相隔28 d注射1次，共使用3次。停药后恢复月经开始试孕，并在6个月经周期后评价疗效。

1.5.3 治疗组 术后给予中药五子四物加减方治疗。五子四物加减方的方药组成：菟丝子15 g，枸杞子15 g，覆盆子15 g，五味子10 g，车前子10 g，当归10 g，熟地黄15 g，丹参15 g，三七片10 g，香附10 g。服用方法：于术后第1 次月经干净后的第1 天开始服用，每日1 剂，煎煮2 次，第1 次煎取200 mL，第2次煎取150 mL，将药汁混合后分为2次温服，连服14剂；加减法：前7剂在上方的基础上加入土鳖虫10 g、煅牡蛎20 g，后7 剂在上方的基础上加入续断15 g、桑寄生15 g，其他根据临床证候加减不超过两味药。共治疗6个月经周期，确认妊娠时停服。

1.6 观察指标（1）人类抗缪勒氏管激素（AMH）、糖类抗原125（CA125）：分别于术前及术后6 个月月经来潮第2～5 天早晨空腹抽取肘静脉血，以酶标法进行检测。（2）经阴道子宫附件彩超：分别于术前及术后6个月月经干净后第3天行经阴道子宫附件彩超。③中医证候评分：分别于入组后（治疗前）及术后6 个月（治疗后）进行评分，具体评分方法参照《中药新药临床研究指导原则》[7]。

1.7 中医证候疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[7]，采用尼莫地平法：疗效指数=（治疗前积分- 治疗后积分）/治疗前积分×100%。痊愈：疗效指数≥90%；显效：70% ≤疗效指数＜90%；有效：30%≤疗效指数＜70%；无效：疗效指数＜30%。总有效率＝（痊愈例数＋显效例数＋有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法采用SPSS 23.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料符合正态分布及方差齐性者，用均数±标准差(±s)表示，治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布及方差齐性者，用平均秩及四分位间距[-R（P25，P50，P75）]表示，治疗前后比较采用非参数配对样本Wilcoxon 检验，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料用率或构成比表示，受孕情况比较采用Fisher χ2检验，中医证候疗效比较采用Mann-Whitney U 检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者的基线资料比较治疗组25 例患者中，年龄最小23 岁，最大39 岁，平均年龄为（30.52 ± 4.63）岁；不孕类型：属于原发性的有13 例，属于继发性的有12例；临床分期：Ⅲ期患者13例，Ⅳ期患者12例。对照组25例患者中，年龄最小为24 岁，最大39 岁，平均年龄为（29.84±4.72）岁；不孕类型：属于原发性的有11例，属于继发性的有14例；临床分期：Ⅲ期患者13例，Ⅳ期患者12 例。2 组患者的年龄、临床分期、不孕类型等基线资料比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后中医证候评分比较表1结果显示：治疗前，2 组患者的中医证候评分比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，2 组患者的中医证候评分均较治疗前明显改善（P ＜0.01），且治疗组的改善作用明显优于对照组，组间治疗后及差值比较，差异均有统计学意义（P ＜0.01）。

2. 3 2 组患者的中医证候疗效比较表2 结果显示：治疗6 个月经周期后，治疗组的总有效率为92.0%，对照组为72.0%，组间比较（Mann-Whitney U 检验），治疗组的中医证候疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（U=146.00，P ＜0.01）。

表1 2组患者治疗前后中医证候评分比较Table 1 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups before and after treatment [-R（P25，P50，P75），s/分]

表2 2组患者中医证候疗效比较Table 2 Comparison of clinical efficacy for TCM syndrome in the two groups after treatment [n/例（p/%）]

2.4 2 组患者治疗前后AMH 水平比较表3 结果显示：治疗前，2 组患者的AMH 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，2 组患者的AMH水平均较治疗前明显降低（P ＜0.01），但治疗组的降低程度明显小于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。

表3 2组患者治疗前后AMH水平比较Table 3 Comparison of AMH level in the two groups before and after treatment (±s)

表3 2组患者治疗前后AMH水平比较Table 3 Comparison of AMH level in the two groups before and after treatment (±s)

①P ＜0.01，与治疗前比较；②P ＜0.05，与对照组比较

组别治疗组对照组N/例25 25 AMH[ρ/（ng·mL-1）]治疗前2.38±1.11 2.74±0.99治疗后1.75±0.90①②1.31±0.56①治疗前后差值0.63±0.86①②1.43±0.64

2.5 2组患者治疗前后CA125水平比较表4结果显示：治疗前，2组患者的CA125水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，2 组患者的CA125 水平均较治疗前明显降低（P ＜0.01），但2 组治疗后及差值比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）。

表4 2组患者治疗前后CA125水平比较Table 4 Comparison of CA125 level in the two groups before and after treatment (±s)

表4 2组患者治疗前后CA125水平比较Table 4 Comparison of CA125 level in the two groups before and after treatment (±s)

①P ＜0.01，与治疗前比较

组别治疗组对照组N/例25 25 CA125[J/（U·mL-1）]治疗前70.18±51.84 66.00±41.31治疗后24.93±6.83①27.10±9.87①治疗前后差值45.24±49.64 38.89±39.86

2.6 2组患者术后6个月内的受孕情况比较表5～7 结果显示：术后6 个月内，治疗组的总受孕率及Ⅲ期和Ⅳ期患者受孕率分别为36.0%、53.8%和16.7%，对照组分别为8.0%、7.7%和8.3%，组间比较（Fisher χ2检验），治疗组的总受孕率及Ⅲ期患者受孕率优于对照组，差异均有统计学意义（P ＜0.05），而2 组的Ⅳ期患者受孕率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。

表5 2组患者术后6个月内总受孕情况比较Table 5 Comparison of total pregnancy rate during the postoperative 6 months in the two groups [n/例（p/%）]

表6 2组患者术后6个月内Ⅲ期患者受孕情况比较Table 6 Comparison of the pregnancy rate during the postoperative 6 months in the stage Ⅲpatients of the two groups [n/例（p/%）]

表7 2组患者术后6个月内Ⅳ期患者受孕情况比较Table 7 Comparison of the pregnancy rate during the postoperative 6 months in the stage Ⅳpatients of the two groups [n/例（p/%）]

3 讨论

子宫内膜异位症（EMS）定义为子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫体以外的部位，简称内异症[5]，下腹痛、痛经、不孕、性交不适和月经异常是其主要的临床表现。EMS的治疗原则[6]为：减灭和清除病灶，减轻和消除疼痛，改善和促进生育，减少和避免复发。腹腔镜手术能够清除盆腔病变的部分，松解粘连的盆腔组织，从而恢复盆腔的解剖结构；同时，该手术还能够有效改善EMS 患者的疼痛等症状，以及能一定程度提高EMS 患者的妊娠率，是目前临床上公认的治疗EMS 合并不孕的主要方法。由于EMS 的病因不明确或病因难以去除，具有侵袭性的类似恶性肿瘤的生物学特性，手术后容易复发，因此，术后需长期管理，并配合药物治疗以预防复发。

中医学认为，EMS 的病因病机主要归究于血瘀，寒、热、痰、湿、毒、虚等诸多因素使离经之血排出无路，蓄积而成瘀，阻碍气血，瘀阻冲任、胞宫胞脉，从而导致一系列病症的发生。同时，肾虚封藏失司，导致血液离经而成瘀，或肾虚运血无力而致血瘀。肾主生殖，与胞宫胞脉相系，卵巢囊肿剥除手术为金创之伤，直损冲任胞脉，而“胞脉系于肾”，导致先天之肾气进一步受到损伤。肾虚无力蓄养精血，则冲任虚损更甚；肾虚无力推动气血运行，则肾虚血瘀加重。瘀血损伤冲任胞宫，导致胞脉不通，两精不能相合而致不孕。

EMS 合并不孕患者术后的治疗重点是补肾活血，调经助孕，同时还要兼顾其易复发的特性，不忘瘀血之本质，适当加入消癥散结之品以防复发。虽然EMS 本质上属“癥瘕”的范畴，但经过手术治疗后癥瘕基本已消，不必用大量攻伐之剂，以防耗气伤精。因此，本研究中治疗组选用五子四物加减方补肾活血，补肾益精以治其本，为种子育胎奠定基础，活血化瘀以治其标，改善盆腔内环境，以防止复发。

五子四物加减方是由五子衍宗丸合四物汤加减而成。五子衍宗丸为平补肾阴肾阳之剂，本方皆为植物种仁，中药种子类药作用和缓，味厚质润，且诸子皆降，故能下行肝肾而益精血。同时，种子具有生发之气，能直入土中而有助于孕育，为繁殖之本，寓“以子生子”之意。菟丝子补益肾精、温肾助阳，《神农本草经读》言：“菟丝子中脂膏最足……补不足者，取其最足之脂膏，以填补其不足之精血也”；枸杞子滋补肝肾，《本草纲目》曰：“此乃平补之药，所谓精不足者，补之以味”；覆盆子温肾益精，补中寓涩；五味子敛肺补肾，补中寓涩；四药虽有偏重，但作用平和，无滋腻或温燥之忧；车前子疏利肾气，通利下窍；四补一泻，补必兼行，补而不滞。当归补血行血、调经止痛，《日华子本草》言其能“治一切血，……去恶血，养新血，及主癥癖”；熟地黄补血养阴，填精益髓；处方去阴柔之白芍和温燥之川芎，加丹参以加强活血祛瘀之力，正所谓：“一味丹参饮，功同四物汤”；三七化瘀止血，活血定痛，有止血不留瘀、化瘀不伤正的特点；因女子以肝为先天，肝失疏泄则气血不和、冲任不调，故在补肾的同时，亦应注重肝之气血的畅达，故加入香附疏肝解郁、理气止痛。全方温而不燥，补而不滞，共奏补肾益精养血、活血化瘀之功效，与EMS合并不孕的术后患者肾虚血瘀之病证相契合。因此，该方用于EMS 合并不孕患者的术后助孕，即使妊娠亦无不利影响。

本研究结果显示，治疗6个月经周期后，治疗组的中医证候疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（U=146.00，P ＜0.01）；而且治疗后，2组患者的CA125 水平均较治疗前明显降低（P ＜0.01）。这是因为纳入本研究的患者均已行手术治疗，腹腔镜手术可清除肉眼可见的EMS 的病灶，改善了盆腔的环境；同时，EMS 病灶的祛除有利于患者痛经、慢性盆腔痛、性交痛等临床症状的改善，故可有效降低CA125 水平。而治疗组术后配合服用中药五子四物加减方可改善体内瘀血的状态，也能达到抑制异位内膜组织生长的目的。另外，本研究结果还表明，在使用中药治疗的过程中，无明显的不良反应，安全性高，且简便易行，患者依从性良好。

近年来有研究发现，卵巢子宫内膜异位囊肿患者行手术治疗与卵巢储备功能减退存在相关性，手术对患者卵巢功能的影响主要与手术方式和术中操作方法有关[8]。AMH由小窦卵泡的颗粒细胞分泌，是反映卵巢储备功能重要的评价指标。有研究[9]报道，血清AMH 水平对于卵巢反应性的预测价值高于促卵泡生成素、窦卵泡计数。本研究中，卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术后，所有患者血清AMH 水平较治疗前下降（P ＜0.01），而且术后6 个月，对照组对AMH水平的下降作用更为明显（P ＜0.05），故可认为对照组使用GnRH-a 可能进一步损伤卵巢储备功能。因此，卵巢子宫内膜异位囊肿剥除手术需尽量保留正常卵巢组织，最大限度地保护卵巢储备功能。术后需常规评估患者的卵巢储备功能，若卵巢功能明显减退，术后应避免使用抑制卵巢功能的药物，而应该选择中医药治疗或直接采用辅助生殖技术助孕。

研究结果还显示，患者术后6个月内，治疗组的总妊娠率及Ⅲ期患者的妊娠率均优于对照组，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。说明五子四物加减方改善了卵巢子宫内膜异位囊肿术后的肾虚血瘀状态，提高了患者的自然妊娠率。大量研究证明[10-11]腹腔镜手术治疗EMS的疗效是明确的，并且能有效提高EMS 合并不孕患者的妊娠率。术后半年是本病患者最佳妊娠的黄金时间段，治疗组使用中药治疗以补肾活血、调经助孕，用药期间不需要避孕，增加了妊娠的机会。而对照组使用GnRH-a 针治疗3个月，处于被动避孕状态，延缓了自然妊娠的时间。

通过本研究发现，治疗组Ⅲ期患者的生育指数（EFI）评分≥8 分有13 例，其中有7 例自然怀孕（占54%），而对照组Ⅲ期患者的EFI 评分≥8 分有11 例，其中有1 例自然怀孕（占9%）；说明EFI 评分≥8分的Ⅲ期患者，中药治疗组术后半年内的妊娠率明显高于西药对照组。EFI评分主要结合EMS不孕患者的年龄、不孕年限、既往孕产史、输卵管和卵巢的最低功能分等进行评分，评估患者术后的生育力，为术后选择治疗方案提供参考。EMS不孕患者术后治疗应遵循个体化治疗原则，选择一种有效、经济的治疗方案十分重要。对照组患者术后使用GnRH-a治疗，不但治疗费用较高，对于患者来说是较大的经济负担，而且副作用较大，降低了患者的生活质量。而治疗组患者术后选择中药治疗，不但治疗费用相对较低，而且有利于把握术后最佳受孕时机，大大提高了妊娠率。因此，对于EMS Ⅲ期EFI 评分≥8 分的患者，建议术后采用中药治疗和积极指导受孕。如果半年仍未孕，则选择体外受精—胚胎移植术（IVF-ET）。对于EFI ≤7 分的患者：①推荐中药治疗，若半年内还未受孕者，建议行IVF-ET；②直接行IVF-ET。对于EMS Ⅳ期患者，结合其个人意愿，亦可选择术后联合中药治疗半年，即使未孕，中药治疗也可以改善患者盆腔内环境及卵巢功能，为IVF-ET做好准备，提高IVF-ET成功的几率。

综上所述，本研究运用五子四物加减方治疗卵巢子宫内膜异位囊肿不孕术后患者，取得了良好的临床疗效，可为EMS 不孕患者术后提供中医药治疗方案和实践依据，值得临床上进一步推广应用。