冷冻技术在制药工艺中的应用

刘勇

摘 要：随着国民经济的发展和科学技术的进步，人们对身体健康要求也越来越高。药品作为保障人体健康的重要成分，随着社会生产技术的发展，其生产加工后的稳定性和活性也有了新要求。冷冻干燥技术作为药品加工生产后控制稳定性的主要技术，在目前的制药领域受到高度的关注和广泛的使用。但是由于其在应用中涉及到制冷与真空技术等多个门类和工作领域，因此在工作中还有待进一步的优化与改进。

关键词：冷冻干燥技术;制药工艺;应用

冷冻干燥技术简称为冻干技术，药品的冷冻干燥就是把含有水分的药品溶液冷冻到冰点以下，使水转变成冰，然后在高真空条件下把冰转变成蒸汽从而除去结合水的干燥方法。在低温下冻干可以使被干燥的药品不容易接触到氧气而变质，并能使之因缺氧达到灭菌、抑制细菌产生的目的。冷冻时被干燥的药品可以在干燥后保持原状和色泽，彻底脱水的冻干药品适合长途运输和长期保存。所以在真空、低温下对药品冻干脱水的技术在医药制药领域广泛应用。下面从冷冻技术的发展史、特点、原理及过程、设备的简介四个方面对其在制药工艺中的应用进行简单分析。

一、冷冻干燥技术的发展史

冻干技术是在一八一三年被英国科学家华莱斯顿研制出来的，之后在一八九零年埃特曼使用这种方法查看组织以及细胞切片，研制出了生物产品的冷冻干燥技术;一九零九年沙克尔为了使物品能够存放更久的时间同时防止蛋白因为高温发生改变，对抗霉素、狂犬病毒以及菌种和其他生物产品使用了冷冻干燥技术;在一九三五年，冷冻干燥技术有了很大的进步，第一次进行冷冻技术的同时随之进行加热，极大地提升冷冻干燥的速度。在一九四零年，这种技术在军队中所运用，推动了冻干技术的发展。第二次世界大战之时，冷冻干燥技术在商业范围内第一次被使用，例如冷冻干燥菌类、培养基、维生素、药品、荷尔蒙、人血浆等等，这时这项技术才正式的进入到医药界中，在一九五零年之后，相关的冻干设备也被生产了出来，代表着这项技术正在慢慢的成熟。

二、冷冻干燥技术的特点

冷冻干燥技术在目前应用越来越广泛，就其应用原因进行分析，其应用手段存在着以下几个特点：

（1）冷冻干燥法通常都是在冰点以下的低温条件下进行的，所以其中的蛋白质和微生物可以完好的保存以确保生物活性。

（2）冷冻制作的药品是在冻结前进行分装，剂量十分准确，同时在制药生产中对于其应用较为明显和干脆。

（3）冷冻干燥过程中避免了化学、物理和霉菌等相关反应模式，低温下被干燥的制品不易接触氧气而变质，保存了其化学成分的完整性。

（4）冷冻干燥方法的选用有助于药品稳定性，因為其是在冻结的状态下进行的，在这种状态下，冻结的药品形成了相关的骨架，在干燥之后，虽然其体积会在一定程度上缩小、变化，但是其颜色和形状以及成分基本不变，避免了浓缩现象的产生。

（5）冻干后的药品多呈现出疏松多孔的状态，类似于海绵状，这种状态之下的药品复水性能好、溶解度较为迅速和全面，物料在水中溶解的时候冰晶的形态出现较多，所以可迅速吸水还原成冻结前的状态，避免了干燥无机盐随着水分表面浅议而出现变化以及硬化的问题。

三、冷冻干燥技术的原理及过程

3.1冷冻干燥技术的原理：

冷冻干燥技术简单来讲就是将药品溶液在低温下冷冻然后升华去除水分或是水晶，在进行解析干燥。水可分为固态、液态和气态，有着循环变化的关系。冻干的原理是通过低温冷冻使液态水变成固态水，在低压的情况下固态的水可以直接变为气态，也就是我们常说的升华，在真空条件下达到相应的温度及气压对制品进行冷冻干燥处理。

3.2冷冻干燥技术的过程

冷冻干燥技术主要分为预冻结、升华干燥和解析干燥这三个过程。

（1）产品的预冻结

产品进行冷冻干燥时，需要将制品装入适当的容器进行预先冻结才能进行后期产品的升华干燥，保证制品的性能和产品固定。预冻不是简单的冻牢操作，是产品进行干燥的前期工作，有着举足轻重的作用和地位。产品的成型和质量都受预冻的影响，而预冻受温度、时间和真空度影响。

预冻的温度控制过高会直接影响制品的外观成型，使产品不能完全凝结，制品的形体会出现收缩变形、气泡、喷沫的现象，严重的会造成冻干失败。温度过低会造成制品的基本资源浪费，不仅影响产品的形成还会降低制品的活性。适宜的预冻温度是冻结点（共熔点）以下、5℃以内或是共晶温度以下10-15℃，制品温度的跳点即为预冻温度。为了将制品能够完全冻牢，要将产品进行保温一定的时间，根据产品的成装剂量、设备的传热介质，将时间调制在半小时至两小时之间便可以完全凝结[2]。预冻的真空度，由于板层的温度始终低于制品本身的温度，当温度降低时会产生温差，形成压力梯度，导致产品中的水晶不是真空状态，使产品起皮起层、萎缩，影响以后的升华，造成冻干失败。但将产品入冻干柜以后充入一定量的惰性气体可以解决上述问题。

（2）产品的升华干燥

产品的升华干燥主要是在冰不融化的情况下将药液中的冰晶升华，这就要保证制品的冻结点的汽压要高于冰周围的水蒸气，保证充足的热量可以快速的赶走水蒸气。热量的高低受温度和压强的影响，首先把温度调控在跳点以下，其周围的热量升华最快。对于性能不固定、冻干困难的某些产品，将温度设定在共熔点以下2-5℃进行升华，这样便于观察产品的温度变化情况并且在过程当中会更安全。其次是控制真空中升华的压强，合适的压强有利于水的蒸发和保持热量，将压强控制在15-30pa之间便于缩短产品的生产速率，保证质量。

（3）产品的解析干燥

在第一次干燥后物料中仍然会留有小部分未冻结的水分，解析干燥就是为了将这部分水分通过高真空降到最小的比率，一般在2%左右。根据产品成品含水量的要求提高温度、增大压强促使热量传导，降低产品的含水量[3]。

四、冻干设备的简介

冻干机由四个部分组成：制冷系统、真空系统、加热系统和控制系统，主要设备有冻干箱、冷凝器、冷冻机、真空泵等。制冷系统是对冻干箱和冷凝器进行制冷，由冷冻机与冻干箱、冷凝器内部的管道组成。真空系统是对制品进行升华干燥所提供的真空，主要包括冻干箱、冷凝器、真空泵、真空管道和阀门等。加热系统是对制品加热来升华其中的水分，冻干机的加热方法有直接电加热法和循环的中间介质加热法。控制系统是通过手动或自动控制的方式来实现对冻干机的控制，以保证生产合格产品。主要由各种控制开关、指示调节仪表及自动装置组成。冻干箱是保证在低温低压下升华水分以达到干燥目的，其温度可控制在-40度和+50度之间，箱内有放制品的金属板层。冷凝器是一种真空密闭容器，其作用是把水蒸气冻结吸附在其内部金属表面上，能维持稳定的低温，可以达到-40度。

五、结语

通过冷冻干燥技术制备药品，能最大限度地避免药品产生变性或失去生物活力，已在医药领域得到广泛地应用。但因药品制备过程中的复杂性和冷冻干燥技术的综合性，在药品冷冻干燥过程会产生多种应力，容易使药品发生不同程度的变性，而且冻干法本身也存在速率低、时间长、能耗高和设备投资大等缺点。因此，制药企业应结合生产实践，在确保质量的基础上，就如何实现节能降耗、降低生产成本等问题进行深入研究，进一步优化和改进冷冻干燥技术。

参考文献：

[1]董充慧，苏杭，张特立，李子民.真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用[J].沈阳药科大学学报.2015（S1）：219-221.

[2]梁志国，张秋生.浅谈冻干技术应用[J].黑龙江科技信息.2015（06）：186.

[3]刘维昕，宋之晔.热分离技术[J].辽宁化工.2016（11）：261-262.