玻璃体内注射康柏西普联合后筋膜囊注射曲安奈德对视网膜中央静脉阻塞继发顽固性黄斑水肿患者的治疗效果

赵通 张利 尹玥 汤砚 王志军

黄斑水肿是视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)最常见的并发症,严重影响患者视力，治疗手段包括黄斑区格栅光凝、玻璃体内药物注射等[1-2]。激素类药物在眼内代谢时间长，能持续有效缓解黄斑水肿，但易引起白内障及高眼压[3-4]；玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物在减轻黄斑水肿、稳定视力等方面疗效确切，并发症少，已逐渐成为治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的一线药物。在临床工作中，我们发现部分CRVO继发黄斑水肿患者，对于抗VEGF治疗有效，但疗效持续时间短，需要反复注射[5]；另有部分患者对于抗VEGF治疗无应答。针对上述顽固性黄斑水肿的患者，我们尝试玻璃体内注射康柏西普联合后筋膜囊注射曲安奈德，发现可有效缓解黄斑水肿，减少注药次数。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年3月至2017年12月于中日友好医院眼科就诊的CRVO继发顽固性黄斑水肿的患者纳入研究。所有患者均行荧光素眼底血管造影(FFA)及OCT检查。CRVO伴黄斑水肿患者诊断标准[1]：视力下降；静脉迂曲扩张，可见大片火焰状出血或斑状出血，伴不同程度视网膜水肿；黄斑水肿；FFA显示视网膜血液循环时间延长，视盘毛细血管扩张、渗漏，黄斑区荧光素渗漏，出血遮蔽荧光，静脉血管壁迂曲扩张并染色，缺血型可见无灌注区。排除标准：(1)青光眼或眼压高于21 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)；(2)CRVO继发新生血管性青光眼或虹膜新生血管；(3)黄斑格栅样光凝史；(4)伴有其他视网膜疾病或有玻璃体切割手术史。本研究共纳入患者28例(28眼)，男13例，女15例，年龄22～75(53.3±17.1)岁；患有糖尿病者10例，患有高血压者14例；28眼中6眼为人工晶状体眼，其他均为自身晶状体；有8眼为缺血型CRVO，且均已行全视网膜光凝术。本次我们将需要注药的黄斑水肿定义为：黄斑中央视网膜厚度(central macular thickness，CMT)≥300 μm或伴明显视网膜囊腔或视网膜下积液者[1]。本研究获中日友好医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 初始治疗方案患者初始玻璃体内注射雷珠单抗、康柏西普或贝伐单抗，起始3针后每月随访，必要时重复注射(3+PRN)。在治疗期间出现下列情况之一则定义为顽固性黄斑水肿：(1)起始3针注射后，6个月内注药多于4次；(2)起始3针注射后黄斑水肿无应答或不能完全消退。对于顽固性黄斑水肿的判定由同一位经验丰富的医师完成并采用联合治疗。

1.2.2 联合治疗方案玻璃体内注射康柏西普0.05 mL(0.5 mg)，同时后筋膜囊注射曲安奈德20 mg(0.5 mL)。此后每月随访，复查OCT，必要时重复注射。联合治疗后至少随访1 a。

1.2.3 操作步骤于手术室显微镜下完成注药，奥布卡因表面麻醉后常规消毒铺巾，聚维酮碘结膜囊浸泡30 s，生理盐水冲洗，角膜缘外4 mm进针注入康柏西普(成都康弘生物有限公司)，20G穿刺刀刺破颞下穹隆结膜，插入一次性泪道冲洗针头，贴巩膜壁向球后延伸至后筋膜囊，注入曲安奈德(昆明积大制药股份有限公司)。

1.3 观察指标记录患者历次就诊时最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)、眼压、CMT等数据，记录患者联合治疗前后注射次数及随访时间，计算平均注药间隔。BCVA检查采用国际标准视力表进行，统计时转换为最小分辨角对数(logMAR)。随访时观察患者晶状体混浊程度变化，有无眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离等并发症。

1.4 统计学分析使用SPSS19.0统计学软件进行数据统计，配对t检验比较联合治疗前后注药次数、注药间隔时间；采用单因素方差分析(ANOVA)比较不同时间点BCVA、眼压、CMT等指标的变化。检验水准：α=0.05。

2 结果

2.1 治疗前后注药次数变化联合治疗后的注药次数为7.8±4.2，与联合治疗前(13.5±6.1)相比显著降低，差异有统计学意义(P=0.010)。联合治疗后注药间隔时间为(8.8±4.5)周，与联合治疗前[(4.9±2.6)周]相比显著延长，差异有统计学意义(P=0.018)。

2.2 治疗前后CMT的变化初诊时患者CMT为(599.56±302.41)μm，在联合治疗前降低为(498.13±415.64)μm，联合治疗后进一步降低至(279.88±152.83)μm，三者比较差异有统计学意义(P<0.001)。联合治疗后患者CMT与初诊时以及联合治疗前相比均显著降低，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。

2.3 治疗前后BCVA的变化初诊时患者BCVA为1.04±0.44，联合治疗前为0.81±0.38，联合治疗后进一步改善为0.74±0.42，三者比较差异有统计学意义(P<0.001)。联合治疗后患者BCVA与初诊时相比显著提高，差异有统计学意义(P=0.006)；较联合治疗前提高不明显(P=0.093)。

2.4 治疗前后眼压变化初诊时、联合治疗前、联合治疗后患者眼压分别为(14.85±3.89)mmHg、(13.75±3.55)mmHg及(18.16±9.44)mmHg，三者比较差异无统计学意义(P=0.521)。联合治疗后，28眼中有5眼出现一过性眼压升高，最高为34.00 mmHg，局部滴用降眼压药物(最多不超过3种)后均可控制。

2.5 治疗后并发症治疗后22眼自身晶状体患眼均未观察到明显白内障进展；所有患眼均无眼内炎、视网膜脱离、玻璃体积血等并发症发生。

2.6 典型病例患者女，54岁，右眼视物不清2个月后就诊，否认高血压、糖尿病等全身疾病史。初诊时BCVA为0.1，玻璃体内注射贝伐单抗有效；初次玻璃体内注射贝伐单抗后黄斑水肿迅速消退，BCVA最高可达0.6，但黄斑水肿多次复发，联合治疗前已行玻璃体内注射贝伐单抗 9次，全视网膜光凝；随后行联合治疗3次，联合治疗后1 a黄斑水肿消退并保持稳定，可见视网膜内层小囊腔及黄斑前膜，BCVA为0.3。OCT图像如图1所示。

图1 典型病例的OCT图像 A：初诊可见明显黄斑囊样水肿；B：联合治疗前仍有明显的黄斑水肿，黄斑前膜形成；C：末次随访，黄斑水肿消退，但存留视网膜内层小囊腔(如箭头所示)及黄斑前膜

3 讨论

既往研究证实，VEGF在CRVO继发黄斑水肿的发病机制中起重要作用[5]。雷珠单抗、阿柏西普均已被证实对CRVO有良好的疗效[6-8]。但是抗VEGF药物作用时间短，相较于湿性老年性黄斑变性，CRVO患者通常需要更多的注药次数[5]。过多的注药次数不仅增加了发生眼内感染的几率，而且加重了患者的经济负担，降低了患者的依从性。近年来上市的激素类药物地塞米松玻璃体内植入剂(傲迪适)具有长效缓释的特点，注药次数少，亦可消退黄斑水肿、稳定视力[9]；但是，对于激素引起的青光眼问题仍不容忽视[10]，并且其20G的口径有引发伤口渗漏、继发感染、导致低眼压的可能[11]，误入前房可导致严重的角膜内皮失代偿[12]。有研究发现,抗VEGF治疗在视力预后等方面仍然优于傲迪适，抗VEGF治疗在未来一段时间内仍然为CRVO治疗的一线方案[9]。

本研究我们尝试将抗VEGF治疗与抗炎治疗相结合，希望一方面能减少注药次数，另一方面减少激素引发的并发症。本次我们选用的抗VEGF药物为康柏西普，它是由人 VEGF 受体1、2及人免疫球蛋白 Fc 片段融合而成，有多靶点、作用时间长、结合力强的特点[13]。以往研究已证实了其对视网膜静脉阻塞有治疗作用[14-15]。我们选用的激素药物曲安奈德是一种经典的抗炎药物，玻璃体内注射对于CRVO继发黄斑水肿有良好的疗效，但因其可继发眼压升高及形成白内障，逐渐成为二线用药[3]。研究表明,曲安奈德经后筋膜囊注射可在玻璃体内达到较高的药物浓度[16-18]，且并发症少[17,19]。于是在本研究中我们采用了后筋膜囊注射曲安奈德联合玻璃体内注射康柏西普的治疗方案，发现减少了注药次数，降低了CMT，且未发现明显的并发症。

此前尚无关于康柏西普联合后筋膜囊注射曲安奈德治疗CRVO继发黄斑水肿的报道，仅有研究将该联合治疗方案用于糖尿病视网膜病变继发的黄斑水肿，结果表明，联合治疗相较于单纯注射康柏西普可以快速有效改善黄斑水肿，并且作用时间更持久[20]。本研究通过对比也发现了类似的结论，考虑原因可能有：(1)融合蛋白具有高亲和力、大分子的特点，药物代谢半衰期长；(2)曲安奈德代谢时间长[21]；(3)二者的协同作用下，曲安奈德通过抑制花生四烯酸途径减少前列腺素释放，进一步降低了眼内VEGF水平[16]。

需要注意的是，本研究观察到联合治疗后部分病例一过性眼压升高，但用药后眼压均可控制；随访1 a后与联合治疗前相比眼压也有所升高，但差异无统计学意义；在一定程度上提示了后筋膜囊注射曲安奈德仍然有一定升高眼压的作用，但与玻璃体内注射相比是相对安全的[20-22]。本次我们发现,末次随访时CMT较联合治疗前明显降低，但视力提高不明显，可能与反复的黄斑水肿发作导致视网膜内层结构紊乱有关[23]。如果在发病起始阶段即采用联合治疗方案，降低黄斑水肿反复发作的次数，可能会改善最终视力预后。

总之，玻璃体内注射康柏西普联合后筋膜囊注射曲安奈德治疗CRVO继发顽固性黄斑水肿，可显著缓解水肿，降低注药次数，延长注药间隔时间，且无明显的并发症产生。长期的治疗效果尚有待于进一步随机对照研究证实。