二甲双胍、津力达联合胰岛素控制血糖对脂联素的影响

雷程灏

南京鼓楼医院集团高新医院内科，江苏省南京市 210032

糖尿病是临床常见病、多发病，由遗传和环境复合病因引起的综合征，其病因及发病机制不明确。2型糖尿病的病因和发病机制目前亦不明确，其显著的病理生理学特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降(胰岛素抵抗)伴随胰岛β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少(或相对减少)[1]。因此改善胰岛素抵抗或外源性注射胰岛素是降糖治疗的基本措施。2型糖尿病患者虽不需要依赖胰岛素维持生命，但对于口服降糖药物控糖效果始终不理想的患者，仍有必要使用胰岛素或口服药物联合胰岛素控制血糖。近年来，新发现APN是最强的胰岛素增敏剂，APN是由脂肪组织分泌的一种细胞因子，可通过过氧化物酶增殖体激活受体γ，发挥调控脂肪代谢，改善胰岛素抵抗、调节血糖、降低血脂、抗氧化及动脉粥样硬化的作用[2]。为进一步了解二甲双胍、津力达联合胰岛素用药对脂联素等指标的影响，本文通过对APN、FINS、HOME-IR等指标的观察，探讨APN在胰岛素抵抗中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年5月—2019年2月于我院住院的血糖控制不理想的T2DM患者150例，随机分为三组，每组50例。治疗前三组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 治疗前三组患者一般资料比较

1.2 选择标准 纳入标准：符合2型糖尿病的诊断标准 (依据2017版中华医学会糖尿病学分会中国2型糖尿病防治指南关于T2DM相关诊断及分型标准)，病程在5～10年，联合使用2种或2种以上降糖药物，血糖仍控制差超过3个月以上，HbA1c≥7.0%，签署知情同意书者。排除标准:(1)1型糖尿病者；(2)2型糖尿病严重慢性并发症者；(3)2型糖尿病各种急性并发症如糖尿病酮症酸中毒、高渗高血糖综合征、乳酸酸中毒者；(4)有明显的肝肾功能损害、心脑血管疾病和糖尿病足等；(5)有精神类疾病者；(6)试验中的药物过敏者；(7)备孕、妊娠、哺乳期女性；(8)特殊类型糖尿病者。

1.3 方法 A组采用皮下注射胰岛素(优泌乐25)，B组采用二甲双胍片(厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370,500mg/片)联合皮下注射胰岛素(优泌乐25)治疗，二甲双胍用法：2片/次，2次/d；C组采用津力达颗粒(厂家：石家庄以岭药业股份有限公司生产，国药准字 Z20050845，9g/袋)联合皮下注射胰岛素(优泌乐25)治疗，津力达颗粒用法：1袋/次，3次/d，饭后温水送服。连续给药12周。

1.4 病例资料收集 收集三组临床资料，包括年龄、性别、病程、身高、体重、体重指数，检验空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、空腹血清胰岛素、总胆固醇、甘油三酯、脂联素，统计治疗后胰岛素用量。用稳态模型评估法计算胰岛素抵抗，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。

1.5 脂联素检测 所有患者清晨空腹抽静脉血10ml，室温静置30min，3 000r/min 离心15min，收集上层血清，标本保存于-40℃冰箱。血清APN测定采用酶联免疫吸附法。试剂盒购自上海森雄生物制剂公司。

2 结果

经过12周的治疗，B组BMI较治疗前明显下降(P<0.01)，C组BMI较治疗前下降(P<0.05)，与C组相比较，B组BMI下降程度差异有统计学意义(P<0.05)，B、C组BMI较A组明显下降(P<0.01)，A组BMI较治疗前升高(P<0.05)；治疗后三组的FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC、HOME-IR均较治疗前明显下降(P<0.01)；A组FINS下降(P<0.05)，B、C组FINS均明显下降(P<0.01)，B、C组FINS下降较A组差异有统计学意义(P<0.01)；治疗12周，C组胰岛素用量低于B组(P<0.05)，B、C组胰岛素用量明显低于A组(P<0.01)；治疗后B、C组的APN均升高(P<0.05)，C组APN升高幅度较B组略高，但APN升高差异无统计学意义(P>0.05)，A组APN无明显改变，B、C组APN较A组明显升高(P<0.01)。见表2。

表2 三组治疗前、后各项指标的比较

注: 与治疗前比较，*P<0.01，#P<0.05；C组与B组治疗后比较，aP<0.05，B、C组与A组治疗后比较，bP<0.01。

3 讨论

脂联素是由脂肪细胞特异性分泌的一种内源性生物活性激素蛋白，主要存在于血液中，在血浆中有相对较高的浓度，APN与性别和体重指数等有关，与年龄无关。有研究显示[3]，APN主要从尿液中代谢。作为一种脂肪细胞因子，脂联素具有胰岛素增敏、促进脂肪酸氧化、加速葡萄糖转运、减少肝糖源输出、减轻血管内皮炎症反应、改善血管内皮舒张功能、抗凋亡等作用[4]。同时脂联素水平可作为老年T2DM认知损害程度的生物标志物[5]。脂联素水平也可作为糖尿病患者肺功能损害的早期标志物[6]。有研究显示[7]，随高脂血症发生进展，APN水平降低。APN水平升高，可为临床诊断高脂血症提供有力依据。但也有研究者持不同观点，Maria等[8]研究表明,总APN和高分子量APN与代谢产物之间均无因果关系, APN并非2型糖尿病等代谢性疾病的关键因素，仅是其附属产物。

胰岛素对APN的作用存在一定争议，在本试验中，胰岛素组治疗前后APN未见明显变化，结果提示胰岛素对APN水平无明显改变。

二甲双胍是临床应用最为广泛的一线降糖药物，关于二甲双胍对APN的水平改变存在不同的观点。有研究[9]认为，二甲双胍对血清APN水平表达未见明显改变。然而也有研究[10]显示：二甲双胍能增加脂肪细胞和脂肪组织中APN的表达。在本试验中，二甲双胍联合胰岛素治疗12周，结果显示，治疗后能提高血脂联素水平(P<0.05)。二甲双胍降糖途径较多，有可能通过APN途径发挥改善胰岛素抵抗、控糖、增加胰岛素敏感性、降脂等作用。

津力达颗粒主要由人参、黄精、麦冬、葛根等17味中药组成，人参具有益气健脾作用，为全方君药，臣药黄精、苦参、苍术清热滋阴，燥湿健脾，佐药佩兰、麦冬、知母、丹参化湿醒脾，养阴畅脉，使药葛根、荔枝核引经上行，调畅气机有健脾助运、益气养阴的功效，同时配伍淫羊藿、何首乌、山茱萸补肝肾之阴、固护下焦。该药物具有改善胰岛素抵抗、调节脂肪因子、抗炎、保护胰岛β细胞、降糖调脂、抗氧化应激、改善胰岛微循环等多重功能[11]。有研究显示[12]：运用津力达干预后的糖尿病大鼠，血清胰高血糖素、生长激素水平显著降低，血清胰岛素水平升高，同时增加胰岛组织中胰岛素表达，并减少胰高血糖素表达。由此，可改善糖尿病代谢紊乱。中成药津力达的功效接近于二甲双胍，能够明显降低瘦素、抵抗素和 游离脂肪酸水平，提高脂联素水平，改善胰岛素抵抗[13]。在本试验中，津力达联合胰岛素治疗12周后，能提高脂联素水平(P<0.05)，考虑津力达可通过提高脂联素水平增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，同时也可通过APN途径对降低血脂产生积极影响。二甲双胍组较津力达组胰岛素用量减少有统计学意义，结果显示，津力达对减少胰岛素用量较二甲双胍具有其独特优势。考虑津力达通过改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞等多种途径，达到减低胰岛素用量。津力达对于病史不超过10年、口服药物控制不理想的糖尿病患者仍有良好的改善胰岛素功能，此外认为津力达通过提高脂联素水平，达到降低BMI、改善血脂代谢等降糖以外的多种贡献。

许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南中均推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药[1]。但二甲双胍的突出副作用表现在胃肠道反应，很多患者不能耐受，限制了该部分患者的用药。根据血糖、血脂、HOMA-IR等统计结果，津力达在降糖、降脂、改善胰岛功能、明显减少胰岛素用量方面非劣于二甲双胍，对二甲双胍片副作用不耐受患者或二甲双胍失效患者，可考虑更换津力达，为临床部分药物选择受限的患者提供更多的降糖方案的选择。