原发性胆汁反流性胃炎的胃黏膜损伤情况及与胃幽门螺杆菌感染的关系

薛赠燕 陈章兴 洪翔宇 张静怡 沈许德 朱小三 张玉琴

【摘要】 目的：探討原发性胆汁反流性胃炎（primary bile reflux gastritis，PBRG）的胃黏膜损伤情况及与胃幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染的关系。方法：选取PBRG患者48例为PBRG组，以及慢性非萎缩性胃炎（chronic non-atrophic gastritis，CNAG）患者50例为对照组。根据PBRG患者胃黏膜胆染情况将其胆汁反流程度分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。所有研究对象均行胃镜检查，记录胃镜及病理特点，并予胃黏膜组织活检苏木素染色法、13C-尿素呼气试验法、血清Hp抗体ELISA法同时检测其Hp感染情况。结果：病理组织学表现，PBRG组胃黏膜慢性炎症、萎缩、肠化生检出率均明显高于对照组（P<0.05）。胆汁反流程度加重，慢性炎症检出率升高，萎缩加重、肠化生检出率也升高。PBRG组Hp检出率为47.92%，对照组Hp检出率42.00%，两组差异无统计学意义（P>0.05），且胆汁反流程度加重，Hp检出率无明显升高或下降趋势。PBRG组患者Hp阳性胃黏膜萎缩检出率明显高于Hp阴性。PBRG组患者Hp阳性血清G-17水平也明显高于Hp阴性，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：胆汁反流可导致胃黏膜慢性炎症、萎缩、肠化生的发生率明显升高。PBRG与Hp感染无明显相关，但PBRG患者合并Hp感染时，可加速胃黏膜的萎缩及加重高胃泌素血症，导致胆汁反流的迁延不愈，因此建议PBRG患者积极抗Hp治疗。

【关键词】 原发性胆汁反流性胃炎 萎缩 肠化生 胃幽门螺杆菌感染

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.02.007 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2020）02-00-03

[Abstract] Objective： To investigate the gastric mucosal injury of primary bile reflux gastritis （PBRG） and its relationship with Helicobacter pylori （Hp） infection. Method： Forty-eight patients with PBRG were enrolled in the PBRG group and 50 patients with chronic non-atrophic gastritis （CNAG） were selected as the control group. The degree of bile reflux was classified into grades Ⅰ， Ⅱ and Ⅲ according to the gastric mucosa of PBRG patients. All subjects underwent gastroscopy， recorded gastroscopy and pathological features， and were also tested for Hp infection by gastric mucosal biopsy hematoxylin staining， 13C-urea breath test， and serum Hp antibody ELISA. Result： Histopathology found that the chronic inflammation， atrophy and intestinal metaplasia rate of gastric mucosa in PBRG group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. The degree of bile reflux was aggravated， the detection rate of chronic inflammation was increased， the atrophy was aggravated， and the detection rate of intestinal metaplasia was also increased. The detection rate of Hp in the PBRG group was 47.92%， and the detection rate of Hp in the control group was 42.00%. There was no significant difference between the two groups （P>0.05）， and the degree of bile reflux increased， no significant increase or decrease in Hp detection rate.The detection rate of gastric mucosal atrophy in Hp positive group of PBRG patients was significantly higher than that of Hp negative group. The serum G-17 level in the Hp positive group of PBRG patients was also significantly higher than that in the negative group （P<0.05）. Conclusion： Bile reflux can cause chronic inflammation， atrophy， and intestinal metaplasia in gastric mucosa. PBRG has no significant correlation with Hp infection， but PBRG patients with Hp infection can accelerate gastric mucosal atrophy and aggravate hypergastrinemia， leading to delayed bile reflux， so it is recommended that patients with PBRG actively anti-Hp treatment.

[Key words] Primary bile reflux gastritis Atrophy Intestinal metaplasia Gastric Helicobacter pylori infection

First-authors address： Chenggong Hospital Affiliated to Xiamen University， Xiamen 361001， China

胆汁反流又称为十二指肠胃反流，是机体普遍存在的一种生理现象，而过多的胆汁反流可致胃黏膜损伤，称之为胆汁反流性胃炎。针对由于非手术胃所致者称为原发性胆汁反流性胃炎（primary bile reflux gastritis，PBRG）。PBRG多考虑与幽门、十二指肠协调运动失调所致十二指肠液反流有关[1]。PBRG在临床上并不少见，约占慢性胃炎的12.3%，长期反复的胆汁反流可对胃黏膜造成严重损伤：如肠化生、腺体萎缩、甚至癌变[2]。而幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染与慢性胃炎、消化性溃疡及低度恶性胃MALT淋巴瘤的发生密切相关，世界卫生组织已将其列为Ⅰ类致癌因子。但是Hp感染是否在PBRG中起致病作用尚有争议。因此本研究通过检测PBRG患者胃黏膜病理及Hp感染情况，明确胆汁反流引起胃黏膜损伤情况及Hp感染在PBRG患者胃黏膜损伤中是否有协同关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年9月-2018年6月在笔者所在医院就诊的PRBG患者48例为观察组。入选标准：（1）有间歇性上腹部不适或疼痛、恶心、胸骨后烧灼感，部分患者伴有呕吐症状，呕吐物伴有胆汁样胃内容物;（2）PBRG内镜下诊断需同时符合以下标准：检查中患者合作，无明显恶心、呕吐，胃黏膜尤其是胃窦部黏膜有水肿、出血或脆性增加;胃黏液湖有黄色或绿色胆汁染色和/或胃黏膜有胆汁染色[3]。同期收集根据《中国慢性胃炎共识意见（2012年，上海）》标准确诊慢性非萎缩性胃炎（chronic non-atrophic gastritis，CNAG）患者50例为对照组。排除标准：（1）消化系统恶性肿瘤史、胃十二指肠和胆道手术史、肠梗阻、胃十二指肠溃疡等引起的继发性胆汁反流;（2）1个月内有特殊用药史（包括抗生素、制酸剂、促胃动力药、胃黏膜保护剂等影响胃动力和分泌功能的药物）;（3）伴有严重心、脑、肾、肝、肺等疾病者。PBRG组：男22例，女26例，年龄25～70岁，平均（40±18）岁;对照组：男20例，女30例，年龄25～75岁，平均（42±16）岁;两组年龄构成、性别比例差异均无统计学意义（P>0.05）。

1.2 反流分级标准

根据Kellosalo等[4]提出的胆汁反流分级标准：Ⅰ级：黏液湖淡黄色清亮，黏膜局部轻度黄染，少量胆汁潴留;Ⅱ级：黏液湖黄色清亮，黏膜局部或散在黄染，中等量胆汁潴留;Ⅲ级：黏液湖淡绿色或深绿色，黏膜广泛黄染，大量胆汁潴留。

1.3 方法

1.3.1 胃镜检查及病理活检 所有受试者均接受Olympus 290型电子胃镜检查，常规病理活检按照悉尼系统分类，并参照《中国慢性胃炎共识意见》（2012，上海）标准取5块标本：于胃窦距幽门口2～3 cm胃窦大弯（Ⅰ）、胃窦小弯侧（Ⅱ）、胃角（Ⅲ）、胃体小弯侧（Ⅳ）、胃体中部大弯侧（Ⅴ）各取1块共5块胃黏膜组织。标本由10%的福尔马林固定并送检，病理诊断需描述：慢性炎症、活动性、萎缩、肠化等形态学特征。

1.3.2 血清样本采集及检测 清晨空腹采血5 ml，以ELISA法检测血清G-17、Hp-IgG抗体，检测试剂均购自芬兰Biohit公司。

1.3.3 Hp检查 采用胃黏膜组织活检苏木素染色法、13C-尿素呼气试验法、血清Hp抗体ELISA法同时检测其Hp感染情况，以其中两项阳性即定为Hp感染阳性。

1.4 观察指标

观察两组患者病理活检结果，为方便统计分析，将轻度慢性炎症归为正常，中、重度慢性炎症归为慢性炎症，因此病理结果主要分为正常（包括轻度慢性炎症）、慢性炎症（中、重度慢性炎症）、萎缩、肠化生及上皮内瘤变。通过两组病理结果统计学分析，了解胆汁反流对胃黏膜损伤的影响。通过检测两组患者Hp感染情况及PBRG患者Hp感染后的胃黏膜萎缩、肠化生、血清胃泌素水平情况，了解PBRG与Hp感染的关系及PBRG患者感染Hp后对其影响。

1.5 统计学处理

采用SPSS 20.0统计软件处理所得数据，计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验;计数资料以率（%）表示，两组间比较采用字2检验或Fisher精确概率法;等级资料相关性分析采用Spearman等级相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组活检病理组织学比较及不同反流程度PBRG患者活检病理组织学比较

病理活检组织学分析显示：PBRG组慢性炎症、胃黏膜萎缩、肠化生检出率均明显高于对照组（慢性炎症：68.75% vs 16.00%;萎缩：35.41% vs 2.00%;肠化生：14.58% vs 4.00%），差异有统计学意义（P=0.000、0.000、0.038）;两组上皮内瘤变检出率差异无统计学意义（2.00% vs 4.16%，P=0.534），見表1。

PBRG组胆汁反流Ⅰ级21例，Ⅱ级15例，Ⅲ级12例，胆汁反流程度越重，慢性炎症检出率升高（r=0.424，P=0.017）、萎缩加重（r=0.334，P=0.020）、肠化生检出率也升高（r=0.308，P=0.033）。胃黏膜上皮内瘤变与反流程度无明显相关性（r=0.181，P=0.217），见表2。

2.2 PBRG与Hp感染关系

2.2.1 两组Hp感染情况及不同反流程度PBRG患者Hp感染情况 PBRG组Hp阳性23例（47.92%），对照组Hp阳性21例（42.00%），两者Hp检出率差异无统计学意义（字2=0.347，P=0.556）;Hp检出率不随胆汁反流程度的升高而升高或降低（r=-0.029，P=0.845），见表3。

2.2.2 PBRG患者Hp感染后萎缩、肠化生情况 PBRG组患者Hp阳性胃黏膜萎缩检出率明显高于Hp阴性（60.87% vs 12.00%），差异有统计学意义（P=0.000），肠化生检出率差异无统计学意义（17.39% vs 8.00%，P=0.625），见表4。

2.2.3 PBRG患者Hp感染后血清G-17水平 PBRG组患者Hp阳性血清G-17水平为（19.44±5.87）pmol/L，也明显高于阴性的（14.29±7.18）pmol/L，差异有统计学意义（t=2.706，P=0.011）。

3 讨论

胆汁反流入胃的现象最早是由Beaumont于1833年首先发现。目前用于诊断胆汁反流的方法主要有：胃镜检查、放射性核素扫描、胃腔内胆汁酸测定、24 h胆红素监测等。因检查条件及实用性所限，相比而言，胃镜检查具有实用、简便、患者易接受等优点，当前被基层医院普遍使用。林金坤等[3]研究发现内镜检查黏液湖胆染伴胃窦糜烂或中度以上的充血者存在病理性十二指肠胃反流达85%以上，因此采用此标准诊断胆汁反流性胃炎，去除继发性BRG病例，以对PBRG进行研究。

胆汁主要成分为：胆盐、磷脂、胆固醇、胆色素。研究认为：（1）单纯胆汁酸直接接触胃黏膜一般不会引起胃黏膜损害，但当胆盐与胃酸结合或胆盐与胰液结合可破坏上皮细胞的脂蛋白层导致胃黏膜屏障受损，损伤至黏膜下层，刺激肥大细胞分泌组胺，引起胃黏膜充血炎症。（2）另可溶性胆汁酸在未酯化前可以进入胃黏膜上皮细胞，在此处可累积达到腔内浓度的8倍以上，可引起细胞膜及其紧密连接的损伤，在与消化酶等成分的共同作用下破坏力明显增强，导致胃黏膜腺体细胞数量的减少;且长时间的反流物刺激，黏膜反复糜烂修复，引起细胞肠化生或异性增生[5]。本文研究也显示PBRG患者胃黏膜萎缩、肠化生检出率均明显高于对照组（P<0.05）。本研究还发现反流程度越重，胃黏膜萎缩、肠化生检出率也越高。

胆汁反流与Hp感染关系一直尚有争议。有研究认为，胆汁酸可抑制Hp聚集、生长[6]。Manifold[7]则认为Hp感染与胆汁反流是两个互相独立的状态，Hp根除前后，DGR情况无明显差异。另有报道认为，胆汁虽可抑制Hp感染的初始定植，但Hp在胃黏膜成功定植形成胃炎等病损之后，胆汁酸对Hp感染则影响较小，Hp感染反而会加重胆汁反流[8]。而笔者研究显示，PBRG患者其Hp感染率与对照组比差异无统计学意义（P=0.556），且反流程度加重，其Hp阳性检出率无明显升高或下降（r=-0.029，P=0.845）。本试验同时用胃黏膜组织苏木素染色法、13C-UBT法以及血清Hp-IgG抗体ELISA法检测Hp感染，以其中两者阳性定为Hp感染阳性，比以往一种检测方法研究Hp感染与胆汁反流性胃炎关系更具说服力。

本研究还发现，Hp阳性组胃黏膜萎缩率明显高于Hp阴性组，这与Takeshi等[9]研究认为Hp感染与胆汁酸协同可加速胃黏膜萎缩相一致。因此PBRG患者合并Hp感染时，可加速胃黏膜的萎缩，建议PBRG患者积极抗Hp治疗。

Wang等[10]报道，Hp阳性患者胃窦部D细胞数量比Hp阴性者减少36倍，但在胃体部D细胞则没有变化;且Hp释放的有毒物质破坏以旁分泌方式对G细胞胃泌素释放的抑制，导致Hp感染引起血清胃泌素升高，这与本研究发现的Hp阳性患者胃泌素水平明显高于Hp阴性患者（P<0.05）结果相一致。而PBRG患者血清胃泌素升高可引起幽门开放时间延长及胃排空减慢，导致胆汁反流加重，而Hp感染可加重PBRG患者的高泌素血症，因此Hp感染可能是BRG迁延不愈的原因之一。

参考文献

[1]吕宾.胆汁反流的成因与机制[J].中华消化杂志，2016，36（6）：374-375.

[2] Mukaisho K，Nakayama T，Hagiwara T，et al.Two distinct etiologies of gastric cardia adenocarcinoma：interactions among pH，Helicobacter pylori，and bile acids[J].Front Microbiol，2015（6）：412.

[3]林金坤，胡品津，李初俊，等.原发性胆汁反流性胃炎诊断的探讨[J].中华内科杂志，2003，42（4）：81-83.

[4] Kellosalo J， Alavaikko M， Laitinen S.Effect of biliary tract procedures on duodenogastric reflux and the gastric mucosa[J]. Scand J Gastroenterol，1991，26（12）：1272-1278.

[5]高金保，韩文.原发性十二指肠胃反流程度与胃部炎性反应关系的研究[J].胃肠病学和肝病学杂志，2014，23（10）：1148-1151.

[6]郑忠法，舒正方，余文宇.胆汁反流性胃炎与幽门螺杆菌感染的相关性分析[J].中华医院感染学杂志，2013，23（23）：5709-5710.

[7] Manifold D K.Gastroesophageal reflux and duodenogastric reflux before and after eradication in Helicobacter Pylori gastritis[J].Gastroenterol Hepatal，2001，13（5）：535-539.

[8] Abe H，Murakami K，Satoh S，et al.Influence of bile refl ux and Helicobacter pylori infection on gastritis in the remnant gastric mucosa after distal gastrectomy[J].J Gastroenterol，2005，40：563-569.

[9] Takeshi Matsuhisa，Taku Tsukui.Relation between reflux of bile acids into the stomach and gastric mucosal atrophy，intestinal metaplasia in biopsy specimens[J].Clin Biochem Nutr，2012，50（3）：217-221.

[10] Wang X，Ling L，Li S ，et al.The diagnostic value of gastrin-17 dection in atrophic gastritis a Meta-Analysis [J].Medicine（Baltimore），2016，95（18）：1-9.

（收稿日期：2019-08-22） （本文編辑：何玉勤）