经鼻高流量氧疗对急性低氧性呼吸衰竭患者预后影响的Meta分析

琚亚亚, 高文杰, 沈国娣

(1. 湖州师范学院， 浙江 湖州, 313000;2. 浙江省湖州市中心医院 护理部, 浙江 湖州, 313000)

急性低氧性呼吸衰竭(AHRF)是临床常见急症，在临床治疗中，针对AHRF患者，其主要治疗原则除了祛除病因外，还需要根据病情严重程度选择合适的氧疗方式。传统的氧疗方式包括经鼻导管、普通面罩、储氧面罩等，然而此类氧疗方式仍存在加热和加湿不足、缺乏准确的氧气输入浓度等局限性[1]。同时，无创正压机械通气(NIPPV)作为改善Ⅱ型呼吸衰竭患者预后的有效方法，从理论上来说，可以通过呼气末正压通气(PEEP)减少肺内分流来改善低氧血症。但是在临床实践中，NIPPV在AHRF患者中的应用仍只存在部分临床经验的总结，具体的循证依据仍然存在争议[2-4]。而经鼻高流量氧疗(HFNC)作为一种可以通过鼻塞向患者提供加热加湿且比传统的氧疗方式浓度和流速更高的新型氧疗装置，越来越受到关注。有学者曾提出，HFNC相较与NIPPV有较好的耐受性，并发症少，可以应用于AHRF患者，缓解其呼吸困难，改善其呼吸功能[1-2]。只是HFNC在成人中的应用相对较新，无明确的证据支持，且既往研究多集中于气管插管或外科手术后的序贯治疗[5-6]，单独应用于AHRF患者的研究较少。基于上述背景，本研究对中英文数据库进行了回顾，进一步系统评价HFNC对AHRF患者预后效果的影响，以期为临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准： ①研究对象：年龄>15岁，无认知障碍。②干预措施：AHRF急性症状发生后24 h内给予HFNC吸入治疗，对照组给予常规氧廖(COT)或NIPPV治疗，其中COT指通过标准护理的任何装置或装置组合(具有或不具有储氧袋，且具有或不具有文丘里系统的鼻塞或面罩)。③结局指标：插管率、全因死亡率、呼吸困难，呼吸频率、舒适度等，其中呼吸频率、全因死亡率与插管率以观察最长时间的结局为标准。④研究类型：HFNC对AHRF患者预后效果影响的随机对照试验(RCTs)。

1.1.2 排除标准： ①研究类型为非RCTs。②综述、会议摘要、新闻等。③数据不全或重复发表的文献。④HFNC被定义为气管插管或无创机械通气前后的序贯应用研究。⑤研究对象存在HFNC或NIPPV禁忌症。⑥决定姑息治疗患者。

1.2 检索策略

检索Cochrane、 Web of Scicence、PubMed、ScienceDirect、OVID、Medline，以及谷歌学术(Google Scholar)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、维普数据库(VIP)和万方数据库(Wanfang Data)。检索时间为各数据库建库至2019年7月31日。英文检索式为：“(Human OR Adult OR Mature OR Grown)AND ((High flow nasal cannula) OR(High flow nasal therapy) OR(High flow nasal oxygen) OR(High flow oxygen therapy) OR(High flow therapy ) OR(Nasal high folw))”；中文检索词包括“急性低氧血症呼吸衰竭、急性低氧性呼吸衰竭、经鼻高流量氧疗、常规吸氧、面罩吸氧、鼻导管吸氧、无创机械通气、气管插管”。采用主题词与自由词相结合的方式，并追踪纳入文献的参考文献，文献语言类型不限。

1.3 文献筛选

2名研究者独立阅读，依据纳入与排除标准筛选文献，对筛选结果再次进行筛选，若有分歧，必须征求作为第三方的研究生导师的意见后再决定其纳入或者排除。

1.4 数据提取与质量评估

2位研究者独立地根据预定义的数据表进行数据提取。提取的研究数据包括：第一作者、国家、出版年份、年龄、参与者数量、氧疗方案、主要结果。2位研究者使用改良后的Cochrane协作网提供的偏倚风险评估工具对纳入的RCT研究独立地进行方法学质量评价[7]，评价内容包括随机方法、分配隐藏、盲法、结局数据的完整性(退出/失访)、选择性报告研究结果、有影响试验真实性的其他偏倚来源。对存在分歧的项目，请第三者进行裁决。

1.5 资料合成与使用

使用Revman 5.3软件对数据进行Meta分析。计数资料以相对危险度(RR)为效应指标，计量资料使用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)作为效应指标，若无法获得数据的标准差时，使用P、t或95%可信区间(CI)推算。所有效应量以点估计和95%CI表示。所有纳入研究结果的异质性使用I2统计量进行评估。若各研究存在统计学同质性，即P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析；若研究存在异质性，即I2>50%，根据其异质性来源选择亚组分析或随机效应模型进行分析；若异质性过于明显，且具有明显的临床异质性或方法学异质性，则只对结果做一般的统计描述。

2 结果

2.1 文献的检索结果

初步检索得到文献1 042篇，去除重复文献746篇，经阅读文献题目和摘要后得到53篇，进一步阅读后排除临床实践指南、系统评价、综述和不符合纳入排除标准的文献后，有19篇文献纳入定性分析，最终有10篇文献[8-17]纳入定量分析。文献纳入流程图见图1。

图1 文献纳入流程图

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的10篇研究[8-17]中，共有1 889名研究对象。其中HFNC组910名，对照组中采用COT的有849名，采用NIPPV的有140名。干预措施均为HFNC，对照措施包括：COT或者NIPPV治疗。其中7项研究[8,9,11-15]的氧疗方式为常规氧疗，1项研究[17]为无创机械通气，2项研究[10,16]为双重对照，即氧疗方式有COT与NIPPV这2种。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

注：T为干预组，C为对照组；*平均年龄；结局指标：①气管插管率，②呼吸困难程度，③舒适度，④全因死亡率，⑤呼吸频率，⑥无创通气率。

2.3 文献的质量评价

8项研究[8-15]详细介绍了随机分组方案，7项研究[8,9,11-15]使用了正确的分配隐藏方法，7项研究[10-11,14-15]使用了盲法。有3项研究[9,13,17]存在失访，但均远低于20%的失访率，所有数据均纳入完整分析，但有4项研究[13-14,16-17]存在其他偏倚来源。纳入研究的文献质量评价见图2。

图2 文献的方法学质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 插管率： 6项研究[9-10,12-15]报告了HFNC与COT对插管率的影响，各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.71)，因此采用固定效应模型进行分析。结果表明，HFNC组与COT组间患者插管率的差异无统计学意义[RR=0.87, 95%CI(0.75,1.01),P=0.06]，见图3。2项研究[10,17]报道了HFNC与NIPPV对AHRF患者插管率的影响，各研究间统计学异质性较小(I2=36%，P=0.21)，采用固定效应模型对数据进行分析。Meta分析结果表明HFNC组与NIPPV组患者的插管率差别无统计学意义[RR=0.81, 95%CI(0.61,1.06),P=0.12], 见图4。

图3 HFNC与COT对AHRF患者插管率影响的森林图

图4 HFNC与NIPPV对AHRF患者插管率影响的森林图

2.4.2 死亡率: 4项研究[9-10,12,15]分析了HFNC与COT对AHRF患者死亡率的影响，各研究间统计学异质性较小(I2=42%,P=0.16)，采用固定效应模型进行分析，结果显示，HFNC组与COT组患者的死亡率差异无统计学意义[RR=0.97, 95%CI(0.82,1.14),P=0.69], 见图5。

图5 HFNC与COT对AHRF患者死亡率影响的森林图

2.4.3 呼吸频率： 5项研究[8,10,13,15-16]报告了HFNC与COT对AHRF患者呼吸频率的影响，但各研究间无统计学异质性(I2=26%,P=0.25)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果表明，HFNC相较于COT，能有效改善患者的呼吸频率[MD= -2.39,95%CI(-3.36, -1.42),P<0.01],见图6。2项研究[10,16]报道了HFNC与NIPPV对AHRF患者呼吸频率的影响，各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=1.00)，合并效应量有统计学意义[MD=-2.00, 95%CI(-3.77，-0.23),P=0.03]，显示HFNC相较于NIPPV，能有效改善患者的呼吸频率，见图7。

图6 HFNC与COT对AHRF患者呼吸频率影响的森林图

图7 HFNC与NIPPV对AHRF患者呼吸频率影响的森林图

图8 HFNC与COT对AHRF患者舒适度影响的森林图

2.4.6 无创机械通气率： 3项研究[11,14-15]报告了HFNC与COT组对AHRF患者转为无创机械通气的影响。其中1项研究[15]未具体区分转为有创机械通气或无创机械通气的人数，故未纳入分析。另外2项研究[11,14]经分析各研究间异质性明显(I2=69%，P=0.07)，经评估无临床异质性及方法学异质性，故采用随机效应模型进行分析。结果显示，HFNC组与COT组转为无创机械通气的改变无统计学意义[RR=0.79, 95%CI(0.15,4.02),P=0.77]，见图9。

图9 HFNC与COT对AHRF患者无创机械通气影响的森林图

3 讨论

HFNC作为一种新的呼吸支持技术，经临床论实，存在多种生理效应，包括：①减少呼吸频率及呼吸做功；②减少鼻咽部死腔的同时减少了CO2的重吸收，增加肺通气-血流比例；③保护气道黏膜，增加患者舒适性；④产生流速依赖型气道正压，促进肺生理复张，一定程度上减缓上气道塌陷[18-21]。本篇Meta分析通过综合多篇RCTs研究，结果显示，与COT相比，HFNC可以显著改善患者呼吸急促症状，减慢呼吸频率。对于AHRF患者，稳定的吸氧浓度和PEEP效应对于缓解症状、改善氧合、提高预后尤为重要。HFNC作为高流速供氧系统，可以为患者提供37 ℃、8～80 L/min流量、21%～100%稳定氧浓度的氧气，可以有效提高AHRF患者的治疗效果，在关于成人经鼻高流量氧疗使用规范的专家共识中亦表示，轻、中度的1型呼吸衰竭为其主要适应症[22]。本文中显示，HFNC对比COT无法提高患者的舒适度及减少机械通气及死亡率，可能与本文纳入的研究对象过少相关。本文针对HFNC与常规氧疗对患者的舒适度影响的数据分析中，只纳入82位患者，样本量过少，导致临床代表性差。而在多项其他研究[23-26]中均表示，HFNC可以有效提高患者的舒适度。同时本文纳入的原始研究中，绝大部分患者是免疫力低下和ICU患者，病情较重且基础状况差，可能会导致对死亡率及机械通气升级的评估产生偏倚。虽然本文中部分研究显示相较于常规氧疗，HFNC 可以改善患者预后，但是亦有学者提出，针对部分免疫抑制继发的Ⅰ型呼吸衰竭，HFNC能在一定程度上改善氧合，但不能改善预后[22]。

本文的优势在于相较于其他荟萃分析[27-28]，本文对HFNC与NIPPV对AHRF患者的插管率及呼吸频率进行了单独分析。研究结果表示，HFNC可改善AHRF患者呼吸急促现状，但在插管率方面差异无统计学意义。这与HFNC及NIPPV各自的利弊有关。 HFNC与NIPPV虽然在治疗原则上有许多相似之处，但在结构和具体的临床应用中仍存在区别。例如，在临床应用中发现，NIPPV存在较多的并发症，如影响进食或交流、耐受性差等，这些并发症在不同程度的影响患者的舒适体验的同时，不利于患者呼吸频率的改善。如前文所示，HFNC可以减少患者的呼吸频率，减少呼吸做功[18-21]。但是，HFNC终究是一种氧疗手段，不具备完全呼吸支持的功能，因此在临床应用中，仍存在巨大局限。在德国一项前瞻队列研究中[2]，研究者通过对1 611名患者的干预分析显示，对于AHRF患者，HFNC显示出其改善患者氧合的PaO2/FiO2主要集中于150～200 mm Hg，对于部分氧合指数更低的患者，HFNC的过度使用，极有可能延误插管时间，导致不良预后。同时，NIPPV虽然广泛应用于轻中度呼吸衰竭的早期救治，但是在患者选择方面，NIPPV针对急性呼吸窘迫综合征、支气管哮喘急性发作、急性中度导致的肺损伤、不伴COPD的肺炎等疾病中的使用仍存在较大争议[22]。在临床实践中，极少关于HFNC与NIPPV对AHRF患者预后影响的研究，因此纳入对象较少，本文有且仅有140例，其中有且仅有126例患者在研究中对比了插管率的区别，临床代表性差，绝对证据不足。同时在部分临床实践中，已有学者考虑将经鼻高流量氧疗与持续气道正压通气交替使用作为改善急性低氧血症患者低通气的诊疗方案，虽然仍在临床实践中，但已存在临床效益[29]。

本研究存在一定局限性：①严谨的研究设计和方法学质量对干预的效果评价有直接影响，而本文所纳入的原始研究中，B、C类文献居多。其中，有2篇文章的随机方法不明确；2篇研究的分配隐藏不明确，1篇文章的分配隐藏不充分；仅4篇文章的提及有效的盲法；3篇原始研究的结局数据不完整，存在脱落；在控制其他偏倚方面，仅6篇文章处于低风险。②纳入研究数量少，无法绘制漏斗图，因此无法规避发表偏倚的存在。③导致AHRF的病因存在多种，包括肺内、肺外以及非肺源性因素。本文中纳入的原发性肺源性因素导致的AHRF仅共629(33.30%)例，纳入对象的个体差异比较大，且各项研究的具体干预时间不一，而本文未做具体的亚组分析，会导致结果产生偏倚。因此，现有证据尚不能完全证明HFNC可以有效改善AHRF患者的预后，尚需更大的样本量研究去积累和证实。

综上所述，本研究显示，HFNC与COT相比，可以显著改善AHRF患者的呼吸频率，但不能降低插管率与死亡率。HFNC 相较于NIPPV，也可以减慢患者的呼吸频率，但在插管率方面的差异也无统计学意义。由于本文纳入的各RCTs的干预时间不同、HFNC参数设置有异，且纳入对象的基础疾病及其并发症并不统一，导致本文的各评价指标间存在异质性。国内HFNC的发展虽然在不断创新并形成自身特色，但是由于发展历史较短，因此未来需要更大样本量、更高质量的多中心RCT研究来验证HFNC在AHRF患者中的应用效果。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。