急性ST段抬高型心肌梗死患者直接经皮冠脉介入治疗术中慢血流/无复流的危险因素分析

丁琦，王淑红，冯晔子，黄新新，张欢欢

经皮冠状动脉介入术（PCI）已成为急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）再灌注治疗的有效方法[1]。然而，多达40%的患者未能达到理想的心肌水平的再灌注，主要归因于慢血流或无复流现象[2]，PCI术中出现慢血流或无复流现象将导致心肌梗死范围不断扩大，增加主要不良心血管事件的发生率，包括院内病死率、再梗死、心源性休克及心力衰竭等[3]。虽然对于慢血流或无复流可以通过机械性手段或药物进行治疗，但由于其发生机制的复杂和不同患者情况的差异，目前还没有完全有效的治疗手段[4-7]。因此，早期识别和预测直接PCI术中慢血流或无复流的高危人群至关重要。本研究回顾性分析STEMI患者直接PCI术中慢血流或无复流的发生情况，分析其危险因素，以期为临床预防及早期识别慢血流或无复流高危人群提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组连续入组2017年2月～2018

年6月期间就诊于郑州市第七人民医院心内科的STEMI并行直接PCI的患者212例，对其临床病史、血液生化指标、心脏超声资料及PCI资料进行回顾性分析。入组标准：符合第三版“心肌梗死全球定义”中的1型心肌梗死[1]，即自发性心肌梗死。诊断标准：①缺血性胸痛持续时间≥30 min；②心电图表现 2 个相邻导联新发ST段抬高、病理性Q波形成或新出现的完全性左束支传导阻滞；③血清肌钙蛋白升高至少超过99%参考值上限。排除标准：①第三版“心肌梗死全球定义”中2～5型心肌梗死；②急性非ST段抬高型心肌梗死；③未行急诊PCI患者；④患者资料不完整。根据经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）后或支架植入术后的冠脉血流将入组患者分为血流正常组（n=165）和慢血流/无复流组（n=47）。本研究经郑州市第七人民医院伦理委员会审批通过。所有参与者均知晓并签署知情同意书。

1.2 临床资料收集收集入组患者年龄、性别、既往史、全球急性冠脉事件注册（GRACE）评分、生化检查结果[血糖、血脂、肝肾功能、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、同型半胱氨酸、纤维蛋白原]、院前溶栓情况、发病至PCI时间、Killip分级、入院心电图、超声心动图主要参数[左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左房前后径]等。

1.3 PCI所有患者PCI术前嚼服阿司匹林300 mg，口服氯吡格雷300～600 mg或替格瑞洛180 mg，静脉推注肝素70～100 u/kg，由冠脉介入资质医师行冠脉造影检查，指引导丝通过后行PTCA，必要时根据冠脉情况行血栓抽吸或冠脉内支架植入术。记录手术开始时生命体征、对比剂用量、手术时间、手术入路、是否血栓抽吸、是否植入支架及支架数量、是否应用主动脉内球囊反搏（IABP）、靶血管及病变血管数量。由两位经验丰富的介入医师根据校正的TIMI血流计帧数评价标准评价冠脉血流[8]，意见不一致由第三位医师核实。TIMI计帧数是造影第一帧和最后一帧之间的帧数，第一帧满足以下条件：①冠脉内侧两壁开始接触对比剂；②对比剂以着染血管管腔70%以上的状态稳步前进。最后一帧定义为对比剂沿着血管前进，并使远端的特定解剖标志显影。正常的前降支校正的TIMI血流计帧数为36.2±2.6帧，回旋支为22.2±4.1帧，右冠为20.4±3.0帧。靶血管冠脉内球囊成形术后或支架植入术后校正的TIMI血流计帧数小于相应的正常范围即为慢血流/无复流。

1.4 统计学分析采用SPSS 21.0统计学软件进行数据管理和分析。连续变量进行正态性检验，符合正态分布则以平均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布则以中位数及四分位数间距表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以例数和百分率表示，组间比较采用四格表χ2检验或Fisher确切概率法。组间比较筛选出P＜0.05的变量纳入二分类logistic回归进行多因素分析。绘制受试者工作特征曲线（ROC），分析连续变量作为危险因素预测慢血流/无复流的的曲线下面积（AUC）和截断值及对应的敏感度、特异度。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线资料比较共入选患者212例，其中血流正常组165例，慢血流/无复流组47例。与血流正常组相比，慢血流/无复流组患者糖尿病病史、吸烟史、同型半胱氨酸较高（P均＜0.001），GRACE评分、纤维蛋白原、NTproBNP亦高于血流正常组（P均＜0.05），肌酐清除率低于血流正常组（P=0.008），两组患者年龄、性别、高血压病史、心肌梗死病史、房颤病史、谷丙转氨酶、血糖、血脂、PCI前溶栓比例、发病至PCI时间、Killip分级、心肌梗死部位及超声心动图参数均无明显统计学差异（P均＞0.05）（表1）。

表1 患者基线资料比较

2.2 PCI情况比较与血流正常组相比，慢血流/无复流组患者对比剂用量更多（P＜0.05），手术时间更长（P＜0.001），血栓抽吸、单纯PTCA或应用IABP比例更高（P均＜0.05），两组患者手术开始时生命体征（收缩压、舒张压、心率）、手术入路、靶血管、冠脉病变血管数及支架数目均无明显统计学差异（P均＞0.05）（表2）。

2.3 多因素logistic回归分析校正肌酐清除率、NT-proBNP等因素后，糖尿病病史（OR=3.676，95%CI：1.893～6.244，P=0.002）、吸烟史（OR=2.843，95%CI：1.902～5.632，P=0.005）、GRACE评分（OR=3.676，95%CI：1.893～6.244，P=0.0 0 2）、同型半胱氨酸（O R=5.1 3 3，95%CI：2.314～19.943，P=0.001）和纤维蛋白原（OR=3.684，95%CI：2.106～14.988，P=0.009）是STEMI患者直接PCI术中慢血流/无复流的独立危险因素（表3）。

2.4 预测价值分析GRACE评分的曲线下面积为0.629，以129.5分为截断点时，敏感度为75.0%，特异度为45.5%，同型半胱氨酸的曲线下面积为0.823，以13.8 μmol/L为截断点时，敏感度为77.8%，特异度为86.8，纤维蛋白原的曲线下面积为0.622，以2.13 g/L为截断点时，敏感度为75.0%，特异度为47.1%。同型半胱氨酸对STEMI患者直接PCI术中慢血流/无复流的预测价值优于GRACE评分和纤维蛋白原，见表4和图1。

表2 血流正常组与慢血流/无复流组患者PCI情况比较

表3 STEMI患者直接PCI术中慢血流/无复流的多因素Logistic回归分析

图1 预测STEMI患者直接PCI术中慢血流/无复流的不同危险因素的ROC曲线

表4 不同危险因素对STEMI患者直接PCI术中慢血流/无复流的预测价值的比较

3 讨论

冠脉慢血流或无复流现象是指心外膜冠脉大血管实现理想再通的情况下，心肌组织水平发生低灌注或无灌注的病理生理现象。伴随冠脉介入治疗技术的迅速进展，特别是急性心肌梗死急诊再灌注治疗的普及，冠脉无复流现象及其防治成为心血管领域持续的研究热点。PCI术中出现慢血流或无复流现象增加主要不良心血管事件的发生[3]，同时本研究发现，慢血流/无复流组患者对比剂用量更多，手术时间更长，应用IABP比例更高，可能增加医疗费用、患者痛苦、对比剂肾病及器械相关不良事件等风险。冠脉无复流的发生率由于不同研究的评价方法和针对的无复流类型不同，在众多研究中差别较大。CathPCI注册研究是针对AMI无复流发生率的最大规模统计，在291 380例急性心肌梗死患者中，报告6553例冠脉造影无复流，其整体的发生率为2.3%，其中STEMI的无复流发生率为2.7%[3]。而Morishima[9]、Ishihara等[10]报道PCI术中慢血流或无复流的发生率达14%～25%，而在急性心肌梗死直接PCI术中发生率更高，达11%～41%[11,12]。评价慢血流/无复流的经典方法为心肌梗死溶栓治疗（TIMI）血流分级 ，然而在部分TIMI血流3级的患者中同样存在冠脉无复流的可能性，同时，在部分较长的血管，例如前降支，即便正常的血流速度仍有可能因为血管长度的因素被误判为TIMI 2级血流。因此，有学者提出了采用TIMI帧数计数法来消除血管长度所带来的误差[8]。因此本研究采用校正的TIMI血流计帧数评价冠脉血流，无复流或慢血流的发生率为22.2%，与既往研究类似。

冠脉慢血流或无复流的机制复杂，包括自由基损伤、钙离子超载、微循环水肿及微循环栓塞等[13]，缺血引起的内皮细胞肿胀导致毛细血管管腔狭窄甚至闭塞、心肌细胞水肿及间质水肿导致微血管受压迫、血小板聚集和纤维蛋白血栓形成等[14,15]。同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢循环的重要中间产物[16]，越来越多的证据表明，同型半胱氨酸可以导致血管内皮功能损伤，增加微循环阻力，释放自由基导致氧化应激反应[17]，是急性心肌梗死及近期预后不良事件的独立危险因素[18,19]。研究表明，高同型半胱氨酸血症与冠脉慢血流或无复流有关，可能与同型半胱氨酸造成冠脉内皮细胞损伤，进而导致冠脉微血管腔的丢失及舒缩功能障碍，增加微循环阻力有关，同时高同型半胱氨酸血症可影响凝血功能，增加血小板粘附聚集，引发白色血栓形成[20]。本研究发现，接受直接PCI的STEMI患者中慢血流或无复流组的同型半胱氨酸水平明显高于血流正常组，校正肌酐清除率、NT-proBNP等混杂因素后，同型半胱氨酸是STEMI患者直接PCI术中慢血流/无复流的危险因素（OR=5.133，95%CI：2.314～19.943，P=0.001），在对直接PCI术中慢血流/无复流的预测方面，同型半胱氨酸的预测价值明显高于其它因素（AUC为0.823），可能与同型半胱氨酸通过多重机制参与慢血流/无复流有关，提示同型半胱氨酸可作为易获得且有效的临床指标指导临床实践。

除去心肌梗死本身的特点外，患者自身的危险因素也是造成冠脉无复流的重要原因，合并有多种危险因素的高危患者往往术后无复流的发生比例更高，预后更差，冠心病的高危因素包括吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症均是冠脉无复流的高危因素[21]。本研究发现，作为最常见的心血管危险因素，糖尿病病史（OR=3.676，95%CI：1.893～6.244，P=0.002）、吸烟史（OR=2.843，95%CI：1.902～5.632，P=0.005）是STEMI患者直接PCI术中慢血流/无复流的独立危险因素，而高血压史、血脂在两组间无统计学差异，可能与纳入人群较单一、病例数偏少有关，需纳入更多病例进一步验证。Harrison RW等参与的大型多中心研究表明，年龄、症状发作至介入时间、急性心肌梗死、心源性休克均是无复流发生的独立危险因素[3]，而GRACE评分是常用的评价STEMI患者严重程度及预后的评分方法，包括Killip分级、心率、收缩压、年龄、肌酐水平、心脏骤停、心电图ST段偏移、心酶学升高8项独立危险因素构成，与上述研究存在共同的危险因素，本研究发现，入院时的GRACE评分（OR=3.676，95%CI：1.893～6.244，P=0.002）是STEMI患者直接PCI术中慢血流/无复流的危险因素，而应用GRACE评分中的单独一项因素不能预测慢血流/无复流的发生，提示联合多种指标可提高预测价值，Zhang等[22]应用贝叶斯方法亦证实多项指标联合应用的价值。

纤维蛋白原是一种急性期反应性蛋白，参与凝血、血小板聚集及纤维溶解等生理过程。大量的流行病学及临床研究表明，血浆纤维蛋白原水平与冠状动脉粥样硬化的发生发展、斑块破裂具有相关性，是心血管疾病的独立危险因素，在疾病诊断、治疗和预后中具有重要的临床应用价值[23,24]。本研究发现，慢血流/无复流组的纤维蛋白原水平明显高于血流正常组，校正其它危险因素后，纤维蛋白原是直接PCI术中慢血流/无复流的独立危险因素（OR=3.684，95%CI：2.106～14.988，P=0.009），具体机制可能有：纤维蛋白原能够刺激炎性细胞的增殖和迁移，以及促进炎性细胞相互黏附，使血管壁的炎症反应加重，造成内皮细胞损伤[25]；纤维蛋白原的升高可以使血液处于高凝状态，导致血小板的聚集粘附、增加血液粘滞度，改变血管内血流速度，更容易启动止血功能，加速血栓形成[26]。

但是，本研究存在一定的局限性：本研究为回顾性病例对照研究，研究结论需设计严谨的前瞻性队列研究证实；纳入人群较单一，上述危险因素是否适用于其它类型急性冠脉综合征患者尚不确定；样本量偏少可能会造成结果偏倚。

本研究结果表明，糖尿病病史、吸烟史、GRACE评分、同型半胱氨酸和纤维蛋白原是STEMI患者直接PCI术中慢血流/无复流的独立危险因素，同型半胱氨酸对PCI术中慢血流/无复流的预测价值优于GRACE评分和纤维蛋白原。