血清胆红素在儿童呼吸系统感染性疾病中的变化及临床意义

蔚京京,陈晓娟,范国权,李建强

(1山西医科大学儿科医学系,太原 030001;2山西省儿童医院内分泌科;3山西医科大学微生物免疫教研室;4山西医科大学第二医院呼吸与危重症医学科;*通讯作者,E-mail:weijj82@126.com)

儿童时期最常见的呼吸系统疾病是各种病原体导致的呼吸道感染性炎症性疾病,如支气管炎、肺炎等,其中肺炎是导致儿童特别是5岁以下儿童死亡的重要疾病之一[1]。众所周知,该病发病过程中伴随着炎症和氧化应激反应,使体内产生过多的氧自由基,导致机体氧化抗氧化失衡,对组织和器官造成损伤[2]。

传统观念认为胆红素是哺乳动物体内血红素代谢的一种无用甚至有害的产物,临床上也将其作为鉴别肝胆疾病和溶血性疾病的重要指标。体内存在的胆红素(通常指总胆红素,total bilirubin,TB)包括直接胆红素(direct bilirubin,DB)和间接胆红素(indirect bilirubin,IDB)。1987年Stocker等[3,4]发现胆红素(主要是间接胆红素)是一种内源性抗氧化剂,可保护脂质免受氧化应激损害。此后越来越多的人开始关注胆红素,并发现当总胆红素水平在13.68-25.14 μmol/L之间时,可以显著降低呼吸、心血管、代谢和自身免疫性等与氧化应激相关的疾病的风险,而当其超过25 μmol/L时就可能会产生有害的作用[5-11]。过多的氧化应激反应可消耗体内胆红素并降低胆红素水平。我们既往研究也发现吸烟和COPD人群、肺炎和哮喘的成人患者总胆红素和间接胆红素水平较正常人群降低[12-14]。然而,很少有研究调查血清胆红素水平在儿童呼吸系统感染性疾病时的变化[15]。

在此基础上,我们进一步收集比较呼吸系统感染儿童胆红素水平与正常儿童的差异,并与成人比较,分析胆红素与年龄、白细胞(white blood cells,WBC)计数和C反应蛋白(C reactive protein,CRP)水平等的相关性,明确胆红素在儿童呼吸系统感染性疾病中的变化及临床意义,为临床诊疗提供理论依据。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象

本研究共纳入109名呼吸系统感染性疾病患儿和114名对照受试者。感染患儿为2018-01～2019-06在山西省儿童医院住院并被确诊为呼吸系统感染性疾病(包括急性支气管肺炎或肺炎)的儿童,抄录患儿的姓名、性别、年龄、诊断、血清总胆红素、直接和间接胆红素水平、外周血WBC计数及CRP,排除患有肝胆、溶血性疾病和烟雾接触史的患儿,将其作为感染组。收集同期门诊和住院部健康体检儿童的资料,并抄录内容同上,作为对照组,所有人无复发或近期感染史,排除标准同感染组。

研究显示青春期后个体胆红素水平趋于稳定[16],因此成人组年龄设为20岁以上,相关数据来自山西医科大学第二医院。成人感染组由2018-01～2019-06在山西医科大学第二医院呼吸与危重症医学科住院并被确诊为急性肺炎的病人组成,排除有肝胆、溶血性疾病和烟雾接触史的患者。对照组由体检中心健康体检者组成,每组各107名,排除标准同感染组。

1.2 研究方法

将收集的成人和儿童的资料整理后分别分析各自对照组和感染组间总胆红素、直接和间接胆红素水平的差异,并将儿童对照组与成人对照组、儿童感染组与成人感染组的总胆红素、直接和间接胆红素水平分别进行比较。由于目前对儿童胆红素值的正常范围尚无统一标准,我们结合儿童特点、医院检验的正常范围和国内外对胆红素作用的研究结果[7],将总胆红素值≤25 μmol/L视为正常。此外我们计算了各组总胆红素值≥13.68 μmol/L的人数比例,以及WBC计数及CRP高于正常的人数比例,并分别分析儿童和成人对照组总胆红素和间接胆红素与年龄的相关性,以及感染组总胆红素和间接胆红素与WBC计数、CRP的相关性,以及WBC计数与CRP的相关性。

1.3 统计分析

2 结果

2.1 各组研究对象性别和年龄的特点

儿童和成人对照组和感染组之间的人数、性别比、平均年龄和年龄范围相近,两组间比较差异没有统计学意义(见表1)。

表1 受试者的临床特征

Table 1 The clinical characteristics of study subjects

组别n男/女(例)年龄(岁)年龄范围(岁)儿童对照组11464/505.0±3.50.3-13.0儿童感染组10962/474.7±3.40.3-14.0P0.910.18成人对照组10758/4953.3±17.220-82成人感染组10759/4854.8±19.720-82P0.890.69

2.2 各组间胆红素比较

与儿童对照组比较,儿童感染组总胆红素和间接胆红素水平降低,且总胆红素≥13.68 μmol/L人数比例低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,见表2)。成人组和儿童组结果一致。

儿童对照组和感染组的总胆红素和间接胆红素水平整体较成人低(P<0.05,见表2),推测胆红素水平可能与年龄有相关性,因此分别将儿童和成人对照组进行总胆红素和间接胆红素水平与年龄的Spearman相关性分析,发现成人对照组P>0.05,儿童对照组P<0.05(见表3),证明儿童总胆红素和间接胆红素水平与年龄有相关性。

WBC计数及CRP作为临床常用的炎症参考指标,儿童和成人感染组WBC计数及CRP异常的比例均明显升高,这与感染性疾病的特点有关。对照组WBC计数轻微异常(不超过10.5×109/L)的人数比例为3%以下。感染组部分病人资料不全,缺少CRP数据(见表2)。儿童感染组WBC计数及CRP水平的Spearman相关性分析P>0.05,而成人感染组P<0.05(见表3),证明在成人感染组WBC计数及CRP水平有相关性。

表2 儿童和成人对照组和感染组胆红素水平、白细胞计数和CRP水平的比较

Table 2 Comparison of bilirubin, WBC and CRP between control group and infection group in children and adults

组别总胆红素(μmol/L)直接胆红素(μmol/L)间接胆红素 (μmol/L) 总胆≥13.68 μmol/L人数 WBC计数 (×109/L) WBC计数 异常人数比例 CRP (mg/L) CRP 异常人数 儿童对照组9.84±3.341.69±0.61 8.15±2.9118/114(15.8%)7.03±1.45 3/114(2.6%)--儿童感染组8.47±3.28∗1.71±0.71 6.76±2.88∗ 9/109(8.3%)∗8.71±2.74∗38/109(34.9%)∗14.46±23.7724/68(35.3%)成人对照组13.53±4.03#3.08±1.92#10.44±3.81#49/107(45.8%)#5.67±1.30 3/107(2.8%)--成人感染组12.57±8.35∗#3.41±4.24# 9.15±4.71∗#28/107(26.2%)∗#7.84±4.39∗#22/107(20.6%)∗#52.68±60.24#43/65(66.2%)#

与各自的对照组比较,*P<0.05;与相应的儿童组比较,#P<0.05;其中儿童和成人感染组部分病人缺少CRP数据,因此按实际人数计算均值及异常人数比例,儿童感染组为68例,成人感染组为65例

从上述结果可以看出感染组人群总胆红素和间接胆红素水平均值下降,WBC计数及CRP水平均值升高,推测总胆红素和间接胆红素可能与WBC计数、CRP存在负相关关系,因此假设总胆红素和间接胆红素与WBC计数、CRP存在相关关系,将儿童和成人感染组总胆红素和间接胆红素与WBC计数、CRP进行Spearman相关性分析后,不能证明总胆红素和间接胆红素与WBC计数、CRP水平之间有相关性(P>0.05,见表2,3)。

表3 儿童和成人对照组和感染组胆红素水平与年龄、白细胞计数和CRP水平的相关性

Table 3 The correlationanalysis betweenbilirubin and age, WBC and CRP adults and children

组别指标总胆红素间接胆红素WBCrPrPrP儿童对照组年龄0.28<0.01 0.30<0.01成人对照组年龄-0.080.660.090.86儿童感染组CRP-0.180.19-0.150.22 0.230.28成人感染组CRP0.230.170.040.020.370.03

3 讨论

结合国内外研究,我们在既往研究成果中已经阐述了胆红素在体内的保护作用及可能的作用机制[12-14]。儿童作为处于生长发育中的特殊群体,不是简单的成人缩小版,在此基础上,我们进一步分析胆红素在儿童呼吸系统感染性炎症疾病中的变化及意义。

本研究结果显示感染组患儿的总胆红素和间接胆红素的水平均较对照组降低,且总胆红素≥13.68 μmol/L人数比例低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),该结果与成人组结果一致,提示感染引起的呼吸系统炎症和氧化应激可消耗内源性抗氧化剂胆红素的水平。而一项针对28例急性肺炎患儿和29例对照受试者的研究表明,急性肺炎患儿的氧化应激增加,除了总胆红素增加外,酶和非酶抗氧化剂活性均显著降低[15]。这与我们的结果不一致,可能与文献中研究对象人数较少有关[15]。本研究还发现儿童对照组和感染组的总胆红素和间接胆红素水平、总胆红素≥13.68 μmol/L人数比例均较成人低,Spearman相关性分析证明儿童组中总胆红素和间接胆红素水平与年龄之间存在相关性,而成人组则没有相关性。这与既往我们认为胆红素不会受年龄影响的认识不太一致。Wilding等[16]在1972年的研究也表明20岁以后胆红素水平趋于稳定,因为成年人已经发育成熟。目前缺少儿童的研究结果,本研究在一定程度上弥补了这一研究数据的缺失,但还需要收集更多样本分析。

临床上经常将WBC计数及CRP结合起来作为感染时炎症参考指标,感染组WBC计数及CRP异常的比例明显升高,这与感染性疾病的特点有关。但WBC计数及CRP并不总是变化一致,Spearman相关性分析证明在成人感染组WBC计数及CRP水平有相关关系,而儿童感染组没有,这可能和两组感染类型、严重程度、检测时间点等不同有关。本研究中成人组为山西医科大学附属二院呼吸与危重症医学科患者,院外多已行抗生素治疗,入院时病程较长,病原体多为真菌和细菌感染(从多到少包括白色念珠菌及其他真菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、噬肺军团菌、支原体、衣原体等),且多数比较严重,尤其在老年人中;儿童组以肺炎支原体、病毒为主,多数较轻,入院时病程较短,这些因素都会影响WBC计数及CRP的检测结果。

从理论上讲,胆红素作为内源性抗氧化剂,当感染所致的炎症和氧化应激反应强烈时,可消耗胆红素降低其水平,WBC计数(严重感染时也会下降)及CRP水平通常会明显升高,总胆红素和间接胆红素水平可能与WBC计数、CRP存在负相关关系。Spearman相关性分析不能证明总胆红素和间接胆红素与WBC计数、CRP水平之间有相关性。但鉴于本研究例数较少,可能影响统计结果,有待于大样本的统计分析。

国内外研究发现,胆红素作为内源性抗氧化剂,当体内胆红素水平处于正常生理范围内的较高水平时对机体的保护作用较强[6,7]。因此如果胆红素水平较低可能提示体内炎症和氧化应激反应较强而胆红素抗炎抗氧化等保护能力不足,需要积极治疗,推测胆红素水平可能作为临床判断炎症程度和体内抗氧化能力的参考指标之一用来指导临床诊疗。但是我们仍然需要多中心的研究支持来获取更大的样本并进一步分析胆红素水平与疾病严重程度、治疗反应、住院时间等之间的关系。此外,国外一些研究团队已经开发了胆红素纳米颗粒,克服了间接胆红素难溶于水不利于给药的缺点,并发现其在多种炎症性疾病和免疫介导的疾病模型如哮喘、结肠炎、肝缺血-再灌注损伤中有保护作用,还可作为抗癌药物的运输载体及辅助药物[17-20]。因此,胆红素未来可能作为一种治疗药物应用于临床,如何安全有效地提高体内胆红素水平发挥其保护作用也是以后研究的重点。