TIPE2蛋白在肿瘤中的研究进展

魏燕妮 刘文辉

摘 要：肿瘤细胞恶性增殖，容易浸润和转移，易复发易扩散，严重危害人体健康，寻求肿瘤发病早期有效的靶标迫在眉睫。最新研究发现，TIPE2蛋白在炎症、免疫稳态中都发挥了一定的作用。目前在肿瘤发生发展中TIPE2发挥的生物学功能，期待成为今后癌症治疗新的靶标。

关键词：TIPE2;免疫稳态;肿瘤

肿瘤坏死因子-α-诱导蛋白8（TNFAIP8）家族是新近发现的一组蛋白，又称TIPE家族。包括4个家族成员：TNFAIP8，TIPE1 （TNFAIP8L1 ）， TIPE2 （ TNFAIP8L2 ） 和 TIPE3（TNFAIP8L3）。虽然结构相似，但是在人体的组织器官中的分布却不尽相同，由此发挥的生物学功能也差别很大。 人TIPE2定位于1号染色体 （1q21.2 ～ 1q21.3），鼠 TIPE2基因位于3号染色体（3f1-3f3）。人源和鼠源TIPE2分布存在差异，人源TIPE2除了分布于中枢和外周免疫器官以外，发现在非免疫细胞比如肝细胞、子宫颈鳞状上皮等都有广泛分布，而鼠源TIPE2更多的在免疫系统中分布。研究发现，炎症与肿瘤之间的关系非常复杂，肿瘤的发病机制目前仍然不明确，而炎症、肿瘤和免疫稳态之间的关系仍未得到具体的解释。2008年美国宾夕法尼亚大学的研究人员发表文章指出，TIPE2（Tumor necrosis factor -alpha-in-duced protein 8-like2）蛋白對免疫动态平衡有重要的调节作用。免疫稳态是免疫系统特有的一种性质。

一、TIPE2在肿瘤中的表达

TIPE2在不同肿瘤中的表达有差异。大量研究显示，TIPE2在某些肿瘤中表达下调甚至缺失，如在前列腺癌、乳癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、骨肉瘤、肝癌、胃癌等组织中TIPE2蛋白表达下调。与此同时，TIPE2在肾癌、结肠癌、非霍奇金淋巴瘤等肿瘤组织中表达升高。大多数的实验结果显示，TIPE2是一种抑癌蛋白，并且与病变的严重程度呈负相关。但是也有一些肿瘤进展中显示，TIPE2通过某些复杂的信号通路和细胞因子相互作用，可以促进癌症的进展。

二、TIPE2在肿瘤中发挥的生物学功能

（一）抑制肿瘤细胞增殖

赵倩进行了实验，组织水平上通过免疫组织化学SP法检查不同程度胃炎姐织、胃癌组织中TIPE2蛋白表达情况，又以Western Blot及实时定量PCR在蛋白水平和mRNA水平验证，结果显示TIPE2在胃部的正常组织高表达，但在胃部慢性炎症组织和胃癌中表达降低而且与病变的严重程度呈负相关，同时研究TIPE2对胃上皮细胞系AGS细胞周期的影响以及细胞增殖能力检测，结果显示胃上皮细胞AGS转染TIPE2表达质粒后，在蛋白质水平上TIPE2表达量明显升高，同时能够检测到细胞克隆形成能力明显受到抑制。

（二）抑制肿瘤细胞迁移、侵袭

癌细胞恶性增殖，容易侵袭与转移，晚期病人多器官衰竭，最终危及人体生命。实验人员发现在肝癌和胃癌中，人TIPE2 抑制癌细胞的迁移和侵袭。

（三）打破肿瘤免疫耐受

关于恶性肿瘤的发病机制的研究从未停止，在第十二届全国免疫学学术大会上鄢德洪[11]研究发现肿瘤来源的细胞因子IL-6能够诱导上调MDSCS细胞内TIPE2的表达。TIPE2 （ TNFAIP8L2 ）既是肿瘤坏死因子a诱导的蛋白8（TNFAIP8或TIPE）家族成员之一，也是一种先天性和获得性免疫的负调控因子，TIPE2被认为是调节免疫动态平衡的重要蛋白质。髓系抑制性细胞MDSC是一群来源于髓系的天然免疫细胞，这群细胞通过分泌多种炎症介质来抑制大多数癌症病人和各类荷瘤小鼠体内各种免疫应答，打破肿瘤免疫耐受。从肿瘤免疫的角度，TIPE2蛋白成为新的研究方向。

（四）促进肿瘤的发生发展

多数癌症细胞研究中发现，TIPE2提供了一个从炎症到癌症的靶向Ras信号通路的分子桥，起到抑癌基因作用。但是在研究皮肤鳞状细胞癌（SCC）的侵袭和转移中，发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）发挥重要作用。通过与SCC细胞共培养，在TAM中诱导了肿瘤坏死因子（TNF）-α诱导的蛋白8样2（TIPE2），高TIPE2 TAM的患者总体5年生存期较差[12]。提示我们TIPE2不仅是一种抑癌因子，在某些癌症中也有一定的促瘤作用，需要我们继续深入研究肿瘤发病的机制，TIPE2蛋白与趋化因子和生长因子等之间的相互影响。

三、结语

癌症和炎症之间的连接是举世公认的，但目前潜在的分子机制了解甚少。TIPE2作为新发现的肿瘤坏死因子-α-诱导蛋白8家族蛋白，提供了一个从炎症到癌症的靶向Ras信号通路的分子桥。综上所述，TIPE2与肿瘤之间的关系重要且复杂，有关TIPE2在各种肿瘤中的表达及其调控机制的研究还很欠缺，TIPE2蛋白为我们将来在肿瘤领域的研究，明确肿瘤的发病机制，提供了无限可能性。

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作者简介：魏燕妮（1984-），女，山东潍坊人，学士，潍坊护理职业学院医学技术系，讲师，研究方向：免疫学。

*通讯作者：刘文辉（1964-），男，山东烟台人，硕士，山东中医药高等专科学校，教授，研究方向：免疫学。