全程质控视角下口腔医疗器械临床试验高质量管理对策

王琪， 梁新华

1.国家药物/医疗器械临床试验机构 国家口腔疾病临床医学研究中心 四川大学华西口腔医学院口腔修复学系，四川 成都（610041）； 2.国家药物/医疗器械临床试验机构 国家口腔疾病临床医学研究中心 四川大学华西口腔医学院口腔颌面外科学系，四川 成都（610041）

近年来，随着医疗体制改革步伐加快，医疗器械行业迎来难得的发展机遇。我国高精尖医疗器械产品逐步登上国际舞台，医疗器械市场每年以15%～20%的速度增长。临床试验作为口腔医疗器械临床评价的主要手段，肩负着评价医疗器械安全性和有效性的重任，是产品通过国家药监局注册批准的关键前提［1］。高质量的临床试验是保证获得可靠的口腔医疗器械有效性、安全性和可操作性数据的必经过程。我国的口腔器械临床试验须在国家备案的医疗机构管理，由获得国家认证的医疗器械临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP）培训资质的口腔临床医生组成研究者团队实施完成［2］。要实现口腔医疗器械临床试验质量管理快速发展、创新发展，迫切需要高水平的医疗器械临床试验机构管理人员和研究团队，强化关键环节和重点细节管理。

1 口腔医疗器械临床试验的特点

1.1 口腔医疗器械临床试验的复杂性

一方面，口腔临床医生对口腔医疗器械临床试验的了解程度较低，对高质量临床试验重要性的认识不够。另一方面，2015 年以来，在国家对创新医疗器械的众多鼓励政策支持下，医疗器械领域不断涌现出新的产品，口腔医疗器械临床试验需求急剧增加，表现出供需不平衡的局面［3］。在现行法规的要求下，越来越多的口腔医疗器械需要通过临床试验获得有效临床证据，越来越多的临床医生参与到医疗器械临床试验中。四川大学华西口腔医院临床试验机构近3 年项目中口腔医疗器械占75%～85%，其中又以Ⅲ类医疗器械为主。

口腔医疗器械种类众多，包括Ⅲ类植入材料：牙种植体、钛钉钛板、牙充填材料、骨再生材料、颌面部美容充填材料等；Ⅰ、Ⅱ类非植入材料：牙颌骨矫形器、粘接材料等，覆盖治疗、诊断、检测、参考诊断、预防等研究领域，具有多学科前沿研究复合的特性［4］。然而口腔医疗器械产品研发过程多集中在材料学、生物学、工程力学等领域，临床医生对GCP 要求比较陌生，从而导致临床试验过程质量把控能力较弱。申办方对医疗器械临床治疗口腔相关的疾病流程不熟悉，且有些缺乏合规意识的申办方将临床试验完全委托给合同外包服务机构（contract research organization，CRO）开展，还易导致真实性合规性问题发生［5］。

1.2 口腔医疗器械临床试验设计的科学性

器械临床试验的质量首先来自于试验本身的设计，一个合理的试验设计是得到科学可靠的数据和保护受试者安全的关键［6］。口腔医疗器械本身的多样性，临床试验的设计难度大于药物临床试验。但口腔医疗器械的申办方对GCP 陌生程度高于药物临床试验申办方，造成临床试验设计的科学性、可操作性差于药物临床试验［7］。这就对器械临床机构和主要研究者审核试验设计提出了较高要求。在选择项目时要充分考虑项目的临床需求，对试验设计的安全性、科学性和可操作性进行全面审核。由于口腔医疗器械多学科交叉前沿的特性，创新初代产品的临床预期结果往往具有高度不确定性，这就需要在试验开始前通过科学的设计和试验中严格的执行来确保临床试验结果的科学性和可靠性。就Ⅲ类器械口腔植入材料而言，在临床试验安全性设计中需考量植入局部和全身的反应，而有效性的考量不仅要短期还需要考虑中长期稳定性等因素。如口腔牙种植体的临床试验设计就需要充分考虑到植体的生物相容性、力学性能、植入位点、骨结合时间、检测评估手段合理性、植入后可能发生的全身和局部不良反应及应对措施等方面的内容，并体现在临床试验方案、知情同意书和病例报告表中［8］。

1.3 国内口腔医疗器械临床试验管控的特殊性

欧美医疗器械临床试验管理规范起步于40 年前，逐步形成了系统、完善、全面的管控体系。相较美国医疗器械通用性临床试验指南50 项原则而言，我国的药品临床试验相关的11 项通用性指导原则主要针对临床试验方案设计和审评工作，不涉及过程指导［9］。这些技术指导原则覆盖范围较窄，数量不够，不能全面指导器械临床试验开展，这就要求临床试验机构和实施项目的临床医生进一步强化管理、严格控制临床试验过程的的科学性和规范性。

口腔医疗器械临床试验质量取决于临床试验设计、过程监管、试验数据评价以及多方协调等多个方面，细节多、参与方多，从申办者提出研究需求到实施结束诸多环节（图1），每一环节的质量都决定了临床试验最终质量［10］。基于此，本机构建立了符合口腔器械临床试验的全过程质量保证体系和质量控制方案，对器械临床试验的源头、过程和末端控制进行了明确的规定，实现了较高的质量管理。

Figure 1 Procedure and wholeprocess quality management of clinical trials for oral medical devices图1 口腔医疗器械临床试验实施流程及全过程质量管控

2 口腔医疗器械临床试验质量关键管控点

2.1 源头控制

口腔医疗器械临床试验周期相对较短，监管过程中往往发现问题时临床试验已经完成。因此项目前期立项审查对整个临床试验结果至关重要。为保证器械临床试验的源头控制，在临床实验前对参研项目严格做好立项审查，对企业及监查员资质、试验产品自测报告、型检报告、产品说明、产品的企业标准/行业标准/国家标准、产品使用的特殊要求、供货链完整可靠性、手术辅助器械、筛选成功到手术时间等器械管理细节进行全面考量。对开展临床试验科室及研究者资质进行审核，综合评价项目的可行性以及递交资料内容的真实性和完整性。在试验启动前召集申办方和主要研究者、统计学家开展多次方案讨论会，对研究方案进行反复论证审核，主要关注研究方案是否具备GCP 基本要素、研究者手册是否充分告知前期的研究信息，知情同意书内容是否全面、规范易懂并保障受试者权益，原始病历和病例报告表设计是否与方案保持一致等最终确定临床试验方案。项目开始前组织召开项目启动会，要求所有试验组成员、质控人员必须参加启动培训，进一步规范参与人员GCP 意识。

2.2 过程控制

临床试验管理具有动态性和持续性的特点，只有严格把好过程质控关才能确保临床试验高质量完成。本机构根据口腔器械临床试验的特点制定的质量管理方案具体措施如下。

2.2.1 明确工作责任 根据项目周期，确定质控频率；在试验开始前项目负责人及各级质控人员需进行书面承诺，签署承诺书。

2.2.2 严格器械使用管理 建立器械临床试验中心器械室，并制定相应的制度和标准操作规程（standard operative procedure，SOP），对器械使用进行严格管理；由申办方、机构管理员和器械管理员3 方共同对试验产品进行查验、核对，同时记录试验产品数量、批号、型号、生产日期等信息。

2.2.3 保障受试者权益 规范受试者参与流程，充分知情同意，对试验过程中出现的所有方案违背、不良事件（adverse effect，AE）、严重不良事件（severe adverse effect，SAE）进行准确、充分、详细记录。

2.2.4 加强质量控制管理 各级质控人员严把质控关，按照质量控制标准操作规程，详细记录临床试验过程中发现的问题和潜在的风险，及时反馈主要研究者和机构，提出整改要求并跟进整改落实情况和进展。

试验负责人员应参照上述原则设计及开展相关试验，由于口腔医疗器械的特殊性，试验设计及统计方案的选择存在众多差异，临床工作者应根据临床经验或借鉴国外试验模式设计，顺利通过各项质控检查。

2.3 末端控制

试验结题时的核查是末端控制的主要方式。机构临床试验结束后开展自查，包括核查全部知情同意书，抽查病例报告表并对检验检查结果进行溯源［11］。试验总结报告评审是口腔医疗器械临床试验末端质量管理的重要环节。此外，研究者应与发生AE 和SAE 的受试者保持紧密联系，及时获知并记录不良时间转归及器械使用缺陷等信息。对出现的非正常情况要及时组织研究和纠正，研究者和质控员要及时总结经验教训，优化质控方案，不断提升口腔医疗器械临床试验质量。

3 口腔器械临床试验管理的对策创新

新时代口腔专科特色的医疗器械临床试验管理必须建立在规范化、标准化、专业化的基础之上。通过识别质量管理风险点、把握质量管理关键点，提出基于全过程质控的口腔器械高质量管理模型（whole-process quality-control model for good clinical practice，WQGCP，图2）。模型以全过程质量控制为中心，提出通过组建高规格临床试验规范化设计协助组和培养专业队伍，开展高标准试验设计和管理实践；以与临床相关的全过程风险管控、质量管理协同、评价与后评价为着力点，实行综合评判，共同实现全过程高质量口腔医疗器械临床试验。该模型可用于建立安全稳定、规范高效的口腔器械临床试验质量管理的典型范式，有利于提升口腔临床医生参与口腔新型医疗器械研发积极性，有利于促进口腔医疗器械临床试验管理高质量发展。

The inner circle represents P（Practice），which means the practice of high-level clinical trial design and recruitment of qualified personnel; the center circle represents C(Clinical-related), which means the clinically related whole-process risk control and high standard evaluation system; the outer circle represents G（Good），which detailed approaches for the establishment of a high-efficiency cooperative network for realizing high-quality management of GCPFigure 2 Schematic of the whole-process quality-control model for good clinical practice图2 基于全过程质控的口腔器械高质量管理模型

3.1 制定高标准临床试验规范化设计方案

由于口腔医疗器械的特殊性，临床试验设计和统计方法选择存在较大差异［12］。试验方案是临床试验实施中应遵守的根本所在，制订严谨科学的研究方案，能有效提高研究者和审办方的设计能力。临床试验方案应遵循国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2018 年颁布的《医疗器械临床试验设计指导原则》，同时符合《赫尔辛基宣言》和《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，制定既符合科学性和伦理要求，又具备很强操作性的临床试验方案［11］。同时，口腔医疗器械临床试验多为纵向前瞻性多中心试验，试验方案需遵守随机、对照、盲法原则。统计方法除了选择常用的卡方检验、t 检验、线性回归等，还应考虑秩和检验、Bland-Altman 分析、误差分析等更有说服力的统计方法。数据统计时需进行基线情况和脱落情况分析，按照填补规则分别进行全分析集、安全性分析集和符合方案集统计［13］。

为应对特定口腔医疗器械的功效，机构可组建高水平口腔器械临床试验设计协助组，由机构相关人员和具有丰富临床试验设计经验的研究者组成［14］。协助组可根据特定产品的临床特点，在试验实施前明确研究目的，结合研究设计类型和资料特征进行选择科学规范的临床试验方案。研究者也应主动寻求协作组帮助，对临床试验方案反复质疑修改，增强试验方案实施的科学性与合理性。

3.2 强化高精度临床试验全过程风险管控

针对口腔医疗器械临床试验过程存在的多种风险因素，近年来风险管理策略已广泛应用于临床试验领域，国内各临床机构也在不断做着管理模式的探索［15］。质量控制作为质量管理体系中关键的措施，临床试验机构办公室应加强制度建设和质量管理体系建设，组建专业质控团队，基于临床试验前对试验项目做出评估，在试验过程中针对风险点进行重点监管，及时发现问题，解决问题［16］。机构质控人员应制定严格细致的质控计划，定期对在研项目进行质控，重点对新启动的项目前几例入组受试者核查，对各方的问题反馈，对风险高、问题较多的项目或专业增加质控频度，同时采取不同专业组质控员交叉互查模式，提高质量控制的综合水平。

3.3 建立高效率的临床试验质量管理协同机制

口腔医疗器械临床试验大多采取多中心合作的方式，在过程管控方面，传统的人工管理、纸质记录方式往往不利于项目进程实时跟踪与质控。在新时代、新形势下，大数据、云计算、人工智能等信息化技术发展日新月异，推动口腔医疗器械临床试验向规范化、信息化和专业化方向发展，必须注重采用信息化技术手段，建立安全、稳定、高效的临床试验监管与信息服务云平台，实现多中心医疗器械试验数据实时收集、多元分析、及时处理，实现管理部门的远程监控和协同处理，提升研究内容的可信度和信息的可溯源。同时，临床试验机构、申办方、伦理委员会、研究者都可以在同一平台下实现协同管理、相互促进［17］。研究者参与临床试验的平台数字化管理不仅便于记录收集数据，也增强了研究结果的实时性与有效性［18］。

3.4 完善高要求临床实验评价与后评价机制

建立试验过程中、试验结束时及试验后评估评价机制。试验过程中的评估评价，能帮助发现存在的问题和风险，有助于后期调整与改进［19］。试验结束时，对最终试验数据报告的评价，是对临床试验结果的综合判断，决定是否通过试验的关键环节［20］。开展试验后评价，全面梳理临床试验全过程质量控制效果，接收研究者、受试者继续反馈有效试验信息，帮助改进和改善同类临床试验设计，推动建立高效的质量管理机制，同时对发生的严重不良事件及时处理、报告和随访［21］。

3.5 加快高水平临床试验管理专业人才培养

在临床试验机构更趋服务专业化的形势下，加快临床试验管理专业人才的培养，是推动实现科学合理高质量的口腔医疗器械临床试验管理重要部分。同时，建立多支具有相应专业知识储备的高质量研究团队，广泛应用临床研究协调员，完善考核培训制度，是保证每一个器械临床试验高质量完成的人才关键［22］。

4 小 结

口腔医疗器械临床试验机构在借鉴国外先进的医疗器械临床试验管理模式并结合我国药物临床试验管理经验的基础上，建立适合口腔器械临床试验的管理模式是未来需要探索的方向。本文构建基于全过程质控的口腔器械高质量管理模型，提出口腔医疗器械试验设计及高质量管理创新性对策建议，将极大地提升口腔医疗器械临床试验的管理规范性、研究专业性、领域拓展性。