血清同型半胱氨酸联合血小板与淋巴细胞比值预测卒中后抑郁的应用价值

李亚强，张梅，薛敏，李静，刘培培，陈光

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后常见并发症，与卒中不良预后密切相关。由于PSD可以治疗，早期识别及诊断对患者的临床预后至关重要。研究表明，炎症反应在PSD的发生、发展中起重要作用[1]。血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）在揭示炎症和血栓形成途径方面具有优势，并且与单独使用血小板或淋巴细胞计数相比，在预测冠状动脉粥样硬化负荷方面有很好的作用[2]。既往研究显示，血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平、PLR是PSD的独立影响因素[3-4]。然而，关于两者联合对PSD预测价值的研究未见报道。本研究探讨入院时血清Hcy联合PLR预测PSD的应用价值。

1 研究对象和方法

1．1 研究对象 前瞻性连续纳入2018年9月- 2019年9月安徽理工大学第一附属医院神经内科收治的急性缺血性卒中患者。纳入标准：①年龄≥18岁；②符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》相关诊断标准[5]，并经CT或MRI检查确诊；③发病7 d内入院。排除标准：①既往有明确的抑郁病史，或抑郁症家族史；②既往有精神障碍，或正在服用精神类药物；③因认知障碍、意识障碍、听力障碍、严重理解障碍或失语等不能配合完成检查；④合并其他严重疾病（严重感染、自身免疫学疾病、恶性肿瘤等）；⑤脑出血；⑥随访中退出或失访。本研究经安徽理工大学第一附属医院伦理委员会批准（批准号：2018B15），所有患者均签署知情同意书。

1．2 研究方法

1．2．1 资料采集及评定 记录患者的一般临床资料，包括人口学信息（年龄、性别、BMI），血管危险因素（高血压、糖尿病、高脂血症、卒中史、吸烟、饮酒），实验室指标（空腹血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C、载脂蛋白A、载脂蛋白B、Hcy、血小板计数、淋巴细胞计数），卒中梗死部位，入院时NIHSS评分。

高血压：高血压病史和新诊断的高血压；糖尿病：糖尿病史和新诊断的糖尿病；卒中史：包括出血性和缺血性卒中；吸烟：连续或累计吸烟≥6个月，或少于6个月每天吸烟；饮酒：平均饮酒（乙醇）量≥40 g/d，连续或累计饮酒≥6个月。

1．2．2 血清Hcy、血小板、淋巴细胞计数测定 试验对象于入院第2天晨起抽取空腹静脉血样本，分别储存在一次性负压真空血常规管（EDTA-K2抗凝）3 mL、一次性真空采血管促凝管4 mL。充分混匀后用全自动五分类血液细胞分析仪（仪器及试剂购自迈瑞南京生物技术有限公司）测定血小板和淋巴细胞计数，计算血小板与淋巴细胞比值。对真空采血管促凝管采用TD5A台式低速离心机离心5 min（转速4000 r/min）分离血清，采用免疫比浊法检测Hcy水平（检测仪器购自西门子医学诊断产品有限公司-全自动生化分析仪；检测试剂购自重庆中元生物有限公司），严格按照试剂说明书进行操作。

1．2．3 抑郁诊断标准及分组 对所有入组患者以住院或门诊方式随访3个月，抑郁依据患者临床症状按照美国精神障碍诊断和统计手册第5版（DSM-V）诊断标准进行诊断[6]。根据入组患者是否诊断抑郁，分为PSD组和对照组（卒中后非抑郁）。

1．3 统计学方法 使用SPSS 23统计软件进行统计分析。计数资料用构成比（%）表示，组间比较采用χ2检验进行分析。符合正态分布计量资料用表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。将单因素分析中有统计学意义的因素作为自变量，以是否出现抑郁为因变量，纳入多因素Logistic回归模型，分析与PSD相关的因素。应用ROC曲线分析比较Hcy、PLR及Hcy联合PLR（并联）预测PSD的应用价值，曲线下面积越接近1表明预测价值越好。以P＜0．05为差异有统计学意义。

表1 两组患者的基线特征比较

表2 PSD影响因素的多因素Logistic回归分析

2 结果

共收治493例急性缺血性卒中患者，排除发病前诊断抑郁者12例，严重失语无法配合完成检查者28例，因失访或退出资料不完整者45例。最终纳入408例患者，年龄范围为40～86岁，平均年龄为65．86±8．61岁，其中男性203例（49．75%），女性205例（50．25%）。发病后随访3个月，诊断为抑郁的患者总数为162例（39．70%）。

2．1 两组基线特征比较 与对照组相比较，PSD组饮酒史患者比例较低，关键部位（额叶、颞叶、基底节）梗死患者比例较高，入院时NIHSS评分较高，空腹血糖、Hcy水平及PLR较高，差异均具有统计学意义；余基线资料在两组间比较，差异无统计学意义（表1）。

2．2 PSD影响因素的多因素Logistic回归分析 以是否发生抑郁为因变量（赋值：否=0，是=1），以基线资料中有统计学意义的因素为自变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，入院时NIHSS评分升高（OR1．422，95%CI1．291～1．565，P=0．023）、空腹血糖水平升高（OR1．120，95%CI1．014～1．236，P=0．046）、Hcy≥12．36 μmol/L（OR3．841，95%CI2．270～6．500，P＜0．001）、PLR≥127．92（OR5．197，95%CI3．040～8．886，P＜0．001）均为PSD的独立危险因素（表2）。

2．3 Hcy、PLR预测PSD的ROC曲线 Hcy预测PSD的曲线下面积为0．779（95%CI0．726～0．819，P＜0．001），最佳界值为16．96 μmol/L，敏感度68．7%，特异度74．69%。PLR预测PSD的曲线下面积为0．766（95%CI0．721～0．811，P＜0．001），最佳界值为198．48，敏感度62．60%，特异度79．63%。Hcy联合PLR预测PSD的曲线下面积为0．835（95%CI0．796～0．874，P＜0．001），敏感度64．5%，特异度88．27%（图1）。

3 讨论

PSD是急性缺血性脑血管病常见的并发症之一，既往研究报道PSD的发生率为18．5%～51．2%[7]。本研究发现PSD在入院后3个月的发生率为39．7%，与既往研究基本符合。这可能与PSD的判定时间、心理评估方法以及判定标准不同相关，PSD的诊断是—个动态过程，不同时间点对于卒中后抑郁的发病率有重要影响。既往研究显示，入院时NIHSS评分、血糖、卒中严重程度、偏瘫、失语和颅内动脉粥样硬化、关键部位梗死与PSD相关[8-9]。本研究也发现入院时NIHSS评分、空腹血糖水平升高均为PSD的独立危险因素。

本研究显示，PSD患者入院时Hcy水平明显高于非PSD患者。ROC模型分析结果显示，Hcy预测PSD的曲线下面积为0．779，最佳界值为16．96 μmol/L时，预测PSD价值较好。既往研究中，Li等[10]研究纳入238例急性缺血性卒中患者随访3个月，结果显示入院时血清Hcy升高与发生抑郁显著相关；Cheng等[3]对259例卒中患者进行为期一年的随访发现，Hcy为PSD的危险因素。也有研究显示，入院时血清Hcy与卒中后2个月发生抑郁无明显相关[11]，这可能和样本量较小，统计方法、研究终点时间不同有关。Hcy可能通过以下途径增加PSD风险：①正常情况下，Hcy甲基化生成具有天然抗抑郁作用的S腺苷蛋氨酸，而卒中患者血清异常升高的Hcy使得体内S腺苷甲硫氨酸生成减少，甲基化代谢不足，从而影响单胺类递质的代谢，而单胺类递质与抑郁之间密切相关；②血清高Hcy和氧化应激增加可能在抑郁症的发病机制中起重要作用，Hcy可能通过改变神经递质而引起抑郁症状[12]。

图1 Hcy、PLR预测卒中后抑郁的ROC曲线

PLR是一种易于计算的全身炎症标志物，本研究发现入院时高PLR是卒中后3个月发生抑郁的独立预测因素，与既往研究一致[4]。此外，本研究ROC模型分析结果显示，其预测PSD的曲线下面积为0．766，最佳界值为198．48，预测抑郁的敏感度达62．60%，可成为PSD的有效预测指标。既往研究显示，血小板活化在包括抑郁在内的精神障碍性疾病中发挥重要作用，同时也是心脑血管疾病发病率增加的危险因素[13]。当发生急性缺血性卒中时，血小板功能异常，血小板过度激活和聚集可能导致血栓形成和血管阻塞，进而导致血管事件[14]。急性缺血性卒中期间应激反应会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活，而皮质醇分泌增加导致淋巴细胞浓度相对降低[15]。梗死区域炎性介质通过激活巨噬细胞产生大量活化血小板，然而活化血小板通过促炎因子调控内皮细胞通透性，招募单核细胞迁移和聚集，从而增强炎症反应[16]。其次，炎症诱导活化的血小板内部致密颗粒释放5-羟色胺。而5-羟色胺在抑郁症形成中发挥着重要作用。同时来源于活化血小板的促炎症因子，参与启动、维持和调节炎症反应，在抑郁的发生发展过程中发挥重要作用。

Hcy联合PLR对PSD预测价值既往尚未见报道，本研究发现两者联合的ROC曲线下面积为0．835，敏感度64．5%，特异度88．27%，较单独使用预测价值更好。本研究也存在以下局限性：第一，样本量较小，入组患者为单中心来源，且排除了有严重功能障碍的患者，可能造成选择偏倚；第二，PLR、Hcy只记录了入院阶段的数据，无法评估动态PLR、Hcy与PSD的关系；第三，反映炎症和氧化应激的实验室指标检测有限，尚不能完全体现PSD发生过程的病理生理机制，今后需要对更多相关指标进行检测。