2020国际卒中大会亮点解读（二）——缺血性卒中神经保护的大门再次开启了吗？

王春雪，李子孝，王拥军

缺血性卒中发生后，会迅速出现神经细胞能量缺乏、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞去极化和坏死等病理现象。如果此时对损伤的病理生理过程进行针对性的阻断，从理论上会延缓神经细胞的死亡，减轻损伤。但是多年来缺血性卒中后神经保护治疗却一直无法成功从基础研究转化到临床实践。

2012年，Michael D Hill在Lancet Neurol杂志发表了Ⅱ期临床研究——动脉瘤血管内修复术后医源性卒中患者应用nerinetide（NA-1）的安全性和有效性（Safety and Efficacy of NA-1 in Patients with Iatrogenic Stroke after Endovascular Aneurysm Repair，ENACT）研究，证实N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptors，NMDAR）骨架蛋白突触后致密蛋白95（postsynaptic density protein-95，PSD-95）抑制剂NA-1能有效减少动脉瘤患者栓塞术中医源性栓塞卒中的数量和体积。芬兰的Marku Kaste教授为此发表了述评“卒中神经保护试验的大门再次打开了吗？”，认为ENACT研究重新唤起了人们对神经保护治疗的信心。

今年的国际卒中大会（international stroke conference，ISC）上，Michael D Hill教授又公布了NA-1的一项Ⅲ期临床研究结果。血管内取栓的卒中患者应用NA-1的安全性和有效性（Safety and Efficacy of NA-1 in Subjects Undergoing Endovascular Thrombectomy for Stroke，ESCAPE-NA1）研究承继2015年血管内治疗研究五朵金花之一的ESCAPE研究，采用多中心、双盲、随机对照设计，纳入1105例发病12 h内且接受血管内治疗的缺血性卒中患者，随机接受2．6 mg/kg剂量的NA-1治疗（549例）或安慰剂对照（556例），主要终点是90 d良好预后（mRS评分0～2分）的比例。研究预设了两个亚组，阿替普酶静脉溶栓桥接血管内治疗组（659例）和单纯血管内治疗组（446例）。

图1 ESCAPE-NA1亚组分析结果阳性

尽管研究的整体结果为阴性，即接受NA-1治疗的患者90 d后的良好预后率与安慰剂组无显著差异，死亡率也无显著差异。但是对预设亚组的分析显示出了积极的结果（图1）：对于单纯血管内治疗的患者，接受NA-1治疗会有更好的90 d临床结局（59．3%vs49．8%，RR1．18，95%CI1．10～1．38）。作者分析可能是阿替普酶降解NA-1、使其无法发挥生物活性，导致了整体结果和阿替普酶亚组结果的阴性；但是从研究的分析来看，NA-1仍然是缺血性卒中后有希望的神经保护药物之一。

缺血性卒中后神经保护治疗的大门是再次打开了吗？ESCAPE-NA1研究的结果在今年ISC会议发表的同时，也同步刊登在Lancet上。不同的媒体给出了不同的评价，有的认为NA-1可能是第一个有证据的卒中后神经保护药物，但也有的认为研究的整体结果是“失败的”，缺血性卒中后神经保护治疗仍未能获得阳性结果的支持。

图2 NA-1阻断PSD-95的作用机制

图3 Michael Tymianski

虽然NA-1（图2）的临床药物研究尚未取得最后的成功，但是NA-1的研发者Michael Tymianski教授（图3）的科研之路却非常成功。Tymianski二十多年的临床和研究经历向我们展示了一名卓越的临床科学家的成功之路。

Tymianski在1996年进入西多伦多医院做神经外科医师，后任该中心的神经外科主任和神经保护实验室的主任。1999年他发现了PSD-95及其在缺血损害中的作用；2002年他设计了能够阻断PSD-95且不影响正常谷氨酸受体功能的短肽NA-1，并在大鼠模型中证明其能减轻脑缺血后的损伤。这两项研究均发表在Science上。为了更快地将NA-I的基础研究结果转化到临床应用，Tymianski在2003年成立了NONO公司，先后进行了灵长类动物模型的基础研究和ENACTⅡ期临床研究，在ENACT研究得出阳性结果后又开展了两项Ⅲ期临床研究，除了在今年ISC上公布的ESCAPE-NA1研究外，早在2015年就开始启动了早期现场随机NA-1治疗（Field Randomization of NA-1 Therapy in Early Responders，FRONTIER）研究。FRONTIER研究是在急救车上就对发病3 h内的急性缺血性卒中患者进行随机化NA-1治疗，主要终点是90 d良好预后（mRS评分0～2分）的比例，该研究计划在2021年结束。

在药物转化医学研究中，良好的设计是获得有价值结论并成功转化到临床应用的前提和基础。中国目前是世界上进行缺血性卒中神经保护治疗研究数量最多的国家，但是中国目前还缺乏高质量的研究，其中有一定客观条件的制约，但是不能回避的是，中国的研究在设计方面的质量还有待于进一步提高。期待未来致力于临床研究的中国临床科学家不断涌现，早日在转化医学的国际大舞台上发出中国的声音，让中国研究的神经保护剂服务于全世界的卒中患者。