基于微生物-肠-脑轴理论探讨益智宁神温胆汤治疗精神分裂症的机制

计亚东 王净净 石学慧 李智雄 刘华茹

【摘要】 肠道菌群失调与阿尔茨海默病、精神分裂症、抑郁症等许多中枢神经系统疾病相关，中药水煎液口服后不可避免地会与肠道微生物相互作用，肠道微生物可以代谢转化中药中的有效成分，中药成分反过来可以调节肠道微生物的生态平衡，因此治疗中枢神经系统相关疾病的中药可能通过调控肠道菌群来影响中枢神经系统。本文基于此探讨王净净教授经验方益智宁神温胆汤治疗精神分裂症的机制。

【关键词】 微生物-肠-脑轴 精神分裂症

[Absrtact] Intestinal flora disorder is related to Alzheimers disease， schizophrenia， depression and many other central nervous system diseases. After oral administration of traditional Chinese medicine decoction， it will inevitably interact with intestinal microorganisms. Intestinal microorganisms can metabolize and transform the effective components of traditional Chinese medicine， which in turn can regulate the ecological balance of intestinal microorganisms. Therefore， traditional Chinese medicine for the treatment of central nervous system related diseases may affect the central nervous system by regulating intestinal flora. Based on this， this paper discusses the mechanism of Professor WANG Jingjings experience in treating schizophrenia with Yizhi Ningshen Wendan Tang.

精神分裂癥多在青壮年中发病，在精神类疾病中患病率较高，其发病原因尚不明确，临床上多有感知、思维、情感、行为等多方面的障碍和精神行为的不协调，严重损害患者的身心健康[1]。中医药对于精神分裂症的相关理论研究具有悠久的历史，治疗方法丰富多样，疗效肯定且副作用小[2]。王净净教授系湖南中医药大学教授，博士生导师，全国第五批名老中医药专家学术经验继承工作指导老师，湖南省第二批老中医药专家学术经验继承工作指导老师，湖南省医学会脑电图与临床神经电生理学专业的专业委员会名誉主任委员。王教授出身于医学世家，从医40余年，不断研究各种疾病的发生发展与治疗机制，不断更新对疾病的认识，总结出了数十个临床行之有效的经验方剂，益智宁神温胆汤即为其中之一。

1 肠道微生物与大脑之间相互作用

人和动物肠道内包含超过1 000多种微生物[3]，这些微生物中与人体长期处于共生关系的肠道内定植微生物的数量约为10万亿个[4]，由肠道菌群编码的基因是人宿主细胞编码基因的150倍[5]，肠道菌群因此被称为“人体的第二基因组”。近年来，国内外研究发现，肠道菌群可通过肠脑轴（gut-brain axis，GBA）途径与大脑实现相互影响，由此产生了“微生物-肠-脑轴”概念[6]。微生物和脑主要通过神经、激素、免疫等途径发生相互作用[7]。Desbonnet等[8]发现给予抗生素小鼠的盲肠中菌群的数量减少，会导致小鼠焦虑情况减少并出现认知障碍。在生命早期，如果肠道菌群发生紊乱，会影响GBA的信息交流，影响大脑正常发育，增加日后精神疾病的易患性[9-10]。与新生正常小鼠相比较，新生无菌小鼠脑部海马区和杏仁核脑源神经营养因子表达水平较低，同时伴随着脑部神经成熟过程迟缓[11]。Tannock等[12]发现焦虑和压力等可使小鼠消化道内微生物的组成发生改变，并且压力源能够改变小鼠结肠黏膜相关的菌群结构。一些不愉快的体验如反复经历痛苦过程、炎症、母婴分离等均可能会影响新生儿肠道菌群的组成[13]。在中枢神经系统中，5-羟色胺能神经系统和丘脑-垂体-肾上腺轴发生改变为精神疾病之神经病理基础，而目前研究发现，肠道微生物能够影响宿主的丘脑-垂体-肾上腺轴及色氨酸代谢[14]。肠道微生物可通过刺激迷走神经、调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能、参与调节机体免疫系统、合成分泌神经递质、产生多种自身代谢产物机制，参与中枢神经系统自身免疫性疾病、癫痫、神经变性疾病、抑郁症、自闭症、精神分裂症等疾病的发病过程[15]。研究表明，精神分裂症的发病与脑源性神经营养因子（BDNF）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的表达水平有着直接的联系，而肠道微生物菌群能通过改变大脑中BDNF和NMDA的表达水平，从而参与对精神分裂症的调控[16]。

2 中药通过调节肠道微生物生态平衡治疗疾病的相关研究

中药多以口服形式进入消化道，近年来的研究表明，一些中药单方及复方制剂口服之后具有很好的促进肠道菌群有益样增殖的作用，可以维持肠道微生态的平衡[17]。中药通过对肠道菌群的有益调节，不仅可以治疗消化系统相关疾病，还可以通过肠-肝轴、肠-脑轴、肠-肌轴等治疗内分泌系统、神经系统、运动系统等疾病，其主要生理途径是肠道微生物可以参与宿主代谢、参与系统免疫的形成、维护胃肠道的稳态、影响脑功能和宿主行为[18]。具体来说，中药单体及中药组方中的多糖、苷类成分、生物碱等成分，均可以调节肠道微生态平衡，如从黄连等中草药中提取的小檗碱，已被证明可改善代谢紊乱，增加拟杆菌、双歧杆菌和乳杆菌的丰度以及拟杆菌/厚壁菌比值，从而改善NAFLD[19]。克里斯等[20]发现衰老小鼠通过摄入马齿苋中所富含的多糖后，肠道中双歧杆菌和乳酸杆菌的数量会有所上升，而肠杆菌和肠球菌等易致病菌的数量会下降，并且血清内毒素会随之降低。丹参冰片酯通过激活PPARγ受体的表达，改善由于高脂饮食诱发的肠道菌群失调，增加有益菌Akkermansia的比例，从而改善肥胖相关的代谢综合征[21]。参苓白术散中有丰富的多糖，其发挥药效可能是通过多糖作为拟杆菌的优势碳源而调控肠道微生态的平衡[22]。肠道的微生物源于后天，这与中医理论中后天之本脾胃及阳明大肠相似，肠道的微生态与疾病的发生息息相关，疾病在发生与发展的过程中，也伴随着肠道菌群结构不同程度的改变，而中药中的活性成分可通过调节肠道微生态平衡，而起到治疗疾病的作用[23]。

3 中药通过调控肠道菌群治疗神经精神类疾病

随着研究的不断深入，肠道菌群在抑郁症、阿尔茨海默病、儿童多动症、精神分裂症等各种神经精神疾病中的病理机制逐渐被揭示，肠道菌群对肠-脑轴的调节可能成为神经精神疾病研究的新靶点[24]。有理论认为，中医学的“心”可以包涵现代医学中“脑”的一些功能，“小肠”则可以包涵肠道的部分功能，因此“心与小肠相表里”即可为“脑与肠”的关系，“心与小肠相表里”理论，可推理为中枢神经系统与肠道菌群的关系[25]。以此类推，中药可能通过调整肠道菌群构成而调节肠道微生态环境，从而达到改善中枢神经系统疾病的病理状态，进而治疗疾病之目的。研究发现，大黄可能通过影响肠道菌群的调节，对阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、焦虑症、脑卒中等中枢神经及精神类疾病起到改善作用[26]。王春南等[27]研究表明，四君子汤可有效调节脑瘫患儿中辨证属肝强脾弱型的肠道微生态，使双歧杆菌、乳酸杆菌及肠杆菌增多，并使肠球菌减少，且可提高机体免疫，可通过肠-脑轴影响脑的功能，有助于脑瘫患儿的康复。李自辉[28]等基于16S rRNA技术研究柴胡龙骨牡蛎汤对精神分裂症模型大鼠肠道菌群多样性的影响发现，柴胡龙骨牡蛎汤可改善精神分裂模型大鼠OTUs数量及alpha与beta多样性的失调，降低菌群生物丰富度指数与多样性指数，对精神分裂症模型大鼠的5种差异菌门（上调拟杆菌门、酸杆菌门、变形菌门和TM7菌门，下调厚壁菌门）与20种差异菌属的分布结构均产生回调作用。

4 益智宁神温胆汤治疗精神分裂症相关研究

4.1 中医学理论分析 在中医学中，精神分裂症多可归属于“癫证”“狂证”等范畴，而本病由痰邪致病也为历代医家广泛认可，元朝名医朱丹溪在《丹溪心法·癫狂》中提到：“癫属阴，狂属阳，癫多喜而狂多怒，……大率多因痰结于心胸间，治当镇心神、开痰结”，认为癫狂为病是痰邪结于胸间。明朝医家龚信在《古今医鉴·卷七·癫狂》中云：“盖君火者，心因怒发之，相火助盛，痰动于中，挟气上攻，迷其心窍，则为癫为狂”，认为癫狂为痰气上攻，迷于心窍所致。清代郭传铃在《癫狂条辨·癫狂总论》中也提出：“癫症专责乎痰，痰火夹攻则狂也。……盖忧思则伤脾，郁久而怒则伤肝，土郁而木复克之，此痰所由生也，痰迷心窍而昏馈作矣”，认为癫狂发病为痰迷心窍所致。王教授认为，精神分裂症所属中医的主要病机为痰气上扰，致神明逆乱而发病，其致病因素当主要责之于痰。《金匾要略》云“病痰饮者，当以温药和之”，故在治疗时，王教授认为处方用药当主要以可振奋脾胃阳气之温药使痰饮自消，并佐以调理气机之药，使邪有去路。作为治疗痰饮病的代表性方剂之一，温胆汤即符合“温药和之”之意，王教授根据临床经验及文献研究，基于宋·陈言所撰《三因极一病证方论·卷之九·虚烦证治》中之温胆汤（半夏、竹茹、枳实、陈皮、茯苓、甘草、生姜、大枣），加远志、酸枣仁、石菖蒲，创立治疗精神分裂症经验方益智宁神温胆汤。温胆汤方中半夏为君，味辛而性温，可燥湿化痰;枳实性苦、辛、酸而性微寒，可降气化痰;陈皮味辛苦而性温，可理气健脾化痰。配以竹茹甘寒，清热化痰，再加上大枣、生姜以调和脾胃，本方不寒亦不燥，祛邪且不伤正气。王教授经验方中所加石菖蒲味辛而性微温，具有豁痰开窍、醒神益智、化湿开胃的功效;酸枣仁味甘酸而性平，具有宁心安神、养肝等功能，为中医临床常用的安神良药;远志味苦辛而性温，具有祛痰、安神益智、交通心肾等功效。远志、酸枣仁、石菖蒲三味药加入温胆汤中，更能增加其化痰开窍及宁神益智的功效，故方名曰益智宁神温胆汤。

4.2 现代研究支持 使用温胆汤及其化裁方治疗精神分裂症的相关研究已举不胜举，如何国琪等[29]研究证明宁神温胆汤治疗以阴性症状为主的精神分裂症患者的疗效与阿立哌唑相当，安全性比阿立哌唑高。文献[30-31]运用丹栀温胆汤治痰热内阻、气血两燔之癫狂、失眠、抑郁、焦虑等病证。黛蛤温胆汤用于治疗痰热、相火郁勃之躁烦神狂[32]。目前研究报道最多的化裁方宁神温胆汤目前已经有多项治疗精神分裂症相关基础研究。如蒋新新等[33]发现宁神温胆汤可通过升高血浆中γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸（Glu）浓度治疗精神分裂症。谢辉等[34]研究证明宁神温胆汤可以降低大脑组织一氧化氮（NO）蛋白表達治疗精神分裂症。现代药理学研究表明，益智宁神温胆汤中的石菖蒲具有改善学习记忆、抗抑郁、抗惊厥、抗癫痫等等广泛的中枢神经系统作用[35];酸枣仁无论是单味药还是复方对精神类疾病均有效，酸枣仁皂苷类成分在镇静安神、抗焦虑、抗抑郁、改善记忆、治疗神经系统疾病领域表现出显著的活性，其皂苷类成分的研究应该高度重视“微生物-肠-脑轴”的媒介作用[36];远志中富含三萜皂苷类、酮类、寡糖酯类等化合物[37]。研究表明，远志在镇静催眠、抗惊厥、抗衰老、抗痴呆、脑保护、抗抑郁、抗菌、抗癌等方面具有良好的活性，被在神经系统疾病中应用广泛。文献[38]统计，中医药在临床治疗精神分裂症的处方应用中，远志、石菖蒲、酸枣仁三味药均为较高频次使用的中药。

5 总结展望

随着基因组学技术的不断发展，近20年来关于肠道菌群在疾病发生发展过程中的重要作用不断被揭示，从消化道相关性疾病开始，逐步扩散至代谢性疾病、免疫性疾病，直至神经精神类疾病[39]。目前在中医药治疗精神分裂症机制的研究中，肠道菌群生态平衡的调节与精神分裂症等精神类疾病的治疗之间关系的研究尚处于初级阶段，两者之间的关系虽然可以使用肠-脑轴的概念建立起来，但是两者之间相互影响的具体机制或途径目前仍有待于进一步研究探索。目前关于运用温胆汤加减治疗精神分裂症的研究虽日益增多，但研究者多从中药对于与精神分裂症直接相关物质的影响来阐述，而忽略了中药可以通过对于肠道菌群的调节作用而达到治疗精神分裂症的目的。王教授在临床治疗精神分裂症时，运用益智宁神温胆汤随症加减疗效显著，期望通过本文的探讨，可以在肠道微生物-肠-脑轴的相关研究基础上，为阐释与开发益智宁神温胆汤治疗精神分裂症乃至中医药治疗精神分裂症等精神类疾病的作用机制研究提供新的思路。

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（收稿日期：2019-12-25） （本文编辑：董悦）