双相障碍与血清尿酸水平关系的Meta分析

薛晔,谭国华

双相障碍(bipolar disorder,BD)以其反复出现心境和活动水平明显变化为临床特点，是心境障碍的主要疾病亚型之一。躁狂和抑郁交替发作是其典型形式，该病在日常生活和社会功能等方面对患者产生不同程度的不良影响[1]。目前其发病机制尚不十分明确，一些研究[2-3]表明腺嘌呤在其病理生理机制方面有着重要作用,但目前临床检测中枢嘌呤代谢较为困难。血清尿酸(uric acid,UA)作为嘌呤代谢的产物，可以间接反映嘌呤代谢情况[4]。国内外研究[3,5]均发现BD患者的UA高于正常人，但国内尚未对各研究结果进行统一分析，包括BD不同临床相的研究结果分析。本研究拟对BD患者与UA关系行Meta分析，为临床工作的开展提供一定的依据。

1 对象和方法

1.1 文献搜索 搜索Cochrane数据库、PubMed数据库、Embase数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库。检索时间为建库至2019年3月。英文检索词：bipolar disorder，uric acid；中文检索词：双相障碍、血清尿酸。使用关键词与篇名相结合的方法进行检索。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准:①公开发表关于BD与血清UA关系研究的中英文论著；②根据《美国精神障碍诊断与统计手册》第4版，研究对象确诊为BD；③资料完整，能进行数据提取；④至少具有一组对照研究。

排除标准:①综述等非论著类文献；②研究对象经过临床治疗； ③数据不完整，无法提取血清UA数值；④缺乏正常对照组。

文献的数据提取及风险评估:由2位医生独立进行文献搜索、数据提取、质量评估，使用Cochrane协作网提供的工具评价文献质量[6]。

统计学方法:运用RevManManger 5.3软件进行Meta分析及SPSS 19.0进行相关数据分析。首先对数据进行异质性检验。若P值<0.05，则异质性有统计学意义，采用随机效应模型；若P值>0.05，则异质性无统计学意义，采用固定效应模型；结果合并计算比值比(odds ratio，OR)，以95%可信区间(95%CI)表示，并绘制森林图[7]。其次进行亚组分析并绘制森林图。然后绘制漏斗图，评价纳入文献的发表偏倚情况，若P值>0.05，则无发表偏倚，若P值<0.05，则存在发表偏倚[8]。最后用SPSS统计软件行相关数据分析。

2 结果

2.1 文献纳入 通过英文数据库及中文数据库共搜索相关文献116篇，其中英文80篇，中文36篇，先经过阅读标题及摘要剔除不符合文献97篇，后阅读全文后剔除文献6篇，其中3篇无法提供数据，2篇未设置对照组，1篇疾病治疗后，最终确认13篇[5,9-20]纳入此次Meta分析。

2.2 数据提取与质量评估 纳入研究的基本特征见表1。

2.3 偏倚风险评估结果 本次纳入研究偏倚风险主要集中在序列产生和分配隐藏。在盲法、不完全结局数据被处理、无选择性报告及其他偏倚方面存在低风险偏倚。

2.4 发表偏倚 发表偏倚检测显示纳入文献无明显发表偏倚。

2.5 UA与BD相关性Meta分析 共纳入13篇研究，其中包含BD组1 344例患者，正常对照组1 931例。Meta分析显示，血清UA水平在病例组和对照组中的差异有统计学意义。[SMD=0.84(0.61,1.08),P<0.00001],且BD组血清UA水平高于正常对照组。见表1。异质性检验表明存在异质性(I2=89%)，需行亚组分析探究异质性来源。

2.6 躁狂发作与抑郁发作的亚组分析 根据BD两种临床相，躁狂发作与抑郁发作，结果显示，BD两种临床相是异质性来源，且BD两种临床相分别与血清UA具有相关性，两种临床相的血清UA值均高于正常对照组。躁狂发作组血清UA值高于抑郁发作组，且躁狂发作组血清UA值相对集中[总合计标准化平均差95%CI0.87(0.56～1.18)，异质性检验τ2=0.25，χ2=121.44，I2=92%；合并效应检验Z=5.51(P<0.00001)]。见表2，见表3。

文献BD组例数对照组例数权重标准化平均平均差(95%CI)Albert 20155.06±1.451504.17±1.051506.80%0.70(0.47～0.93)Bartoi l20165.30±2.1354.40±1.3896.00%0.57(0.17～0.97)Gultekin 20146.06±1.48554.40±0.9606.00%1.36(0.95～1.77)Olivira 20184.57±1.04553.06±0.61956.20%2.09(1.74～2.45)Wen 20123.65±1.231263.57±1.0426.30%0.07(-0.28～0.42)Wiener 20145.02±0.96144.76±1.29404.90%0.21(-0.40～0.82)Yang 20184.01±1.001413.70±1.001516.80%0.31(0.08～0.54)付春凤 20183.98±1.20473.20±0.92385.80%0.71(0.27～1.15)徐英翔 20164.43±0.96743.20±0.79746.20%1.39(1.03～1.75)徐英翔 20164.35±0.91743.20±0.79746.20%1.34(0.99～1.70)王勇 20174.14±1.171973.19±0.83227.00%0.99(0.80～1.18)王勇 20173.64±1.221253.19±0.83226.90%0.48(0.27～0.69)简炜颖 20153.87±0.35483.55±0.35455.90%0.91(0.48～1.33)陈红梅 20164.13±1.17773.41±0.86776.40%0.70(0.37～1.02)陈红梅 20164.15±1.18773.18±0.811266.50%1.00(0.70～1.30)陈红梅 20163.65±0.81493.18±0.811266.30%0.58(0.24～0.91)

注：异质性τ2=0.20,χ2=135.37；合并效应Z=7.05(P<0.00001)

文献BD组例数对照组例数权重标准化平均差(95%CI)付春凤 20183.98±1.2473.20±0.92388.40%0.71(0.27～1.15)徐英翔 20164.43±0.96743.20±0.79748.90%1.39(1.03～1.75)王勇 20174.14±1.171973.19±0.83229.70%0.99(0.80～1.18)陈红梅 20164.13±1.17773.41±0.86779.10%0.70(0.37～1.02)陈红梅 20164.15±1.18773.18±0.81779.00%0.95(0.62～1.29)合计47258845.10%0.96(0.74～1.17)

注：异质性检验τ2=0.03；χ2=9.32，I2=57% 合并效应Z=8.74(P<0.00001)

研究BD组例数对照组例数权重标准化平均差(95%CI)Oliveira20184.57±1.04553.06±0.61958.90%2.09(1.74～2.45)Wen20123.65±1.231263.57±1428.90%0.07(-0.28～0.42)Yang20184.01±1.001413.71±11519.50%0.31(0.08～0.54)徐英翔20164.35±0.91743.21±0.79748.90%1.34(0.99～1.70)王勇20173.64±1.221253.19±0.83229.60%0.48(0.27～0.69)陈红梅20163.65±0.81493.18±0.811269.00%0.58(0.24～0.91)合计57091054.90%0.81(0.27～1.34)

注：异质性检验τ2=0.42，χ2=100.76，I2=95%,合并效应检验Z=2.95(P=0.003)

2.7 国人与非国人的亚组分析 根据人种将纳入研究分为华人组与非华人族组，结果显示，种族差异是异质性来源，且不同种族与血清UA具有相关性，不同种族的BD患者血清UA值均高于正常对照组[合计标准化平均差(95%CI0.60～1.07), 异质性检验τ2=0.20，χ2=134.47，I2=89%;合并效应检验Z=7.00(P<0.00001)]。见表4，见表5。

文献BD组例数对照组例数权重标准化平均差(95%CI)Wen20123.65±1.231263.57±1.0426.30%0.07(-0.28～0.42) Yang20184.01±1.001413.70±1.001516.80%0.31(0.08～0.54)付春凤20183.98±1.20473.20±0.92385.80%0.71(0.27～1.15)徐英翔20164.43±0.96743.20±0.79746.20%1.39(1.03～1.75)徐英翔20164.35±0.91743.20±0.79746.20%1.34(0.99～1.70)王勇20174.14±1.171973.19±0.83227.00%0.99(0.80～1.18)王勇20173.64±1.221253.19±0.83226.90%0.48(0.27～0.69)简炜颖20153.87±0.35483.55±0.35455.90%0.91(0.48～1.33)陈红梅20164.13±1.17773.41±0.86776.40%0.70(0.37～1.02)陈红梅20164.15±1.18773.18±0.811266.30%1.00(0.70～1.30)陈红梅20163.65±0.81493.18±0.811266.30%0.58(0.24～0.91)合计1035134870.10%0.76(0.53～0.99)

注：异质性检验τ2=0.13；χ2=67.00，I2=85%；合并效应Z=6.36(P<0.00001)

文献BD例数对照组例数权重标准化平均差(95%CI)Albert 20155.06±1.451504.17±1.051506.80%0.70(0.47～0.93)Bartoil 20165.30±2.1354.40±1.3896.00%0.57(0.17～0.97)Gultekin 20146.06±1.48554.40±0.9606.00%1.36(0.95～1.77)Olivira 20184.57±1.04553.06±0.61956.20%2.09(1.74～2.45)Wiener 20145.02±0.96144.76±1.29404.90%0.21(-0.40～0.82)合计30953429.90%1.00(0.38～1.63)

注：异质性检验τ2=0.47，χ2=57.26，I2=93%，合并效应检验Z=3.14(P=0.002)

3 讨论

UA作为嘌呤代谢的产物，其在血清中水平能间接反映人体嘌呤代谢的结果。UA通过自由基的清除，脂质过氧化的抑制等，能避免氧化从而有效保护神经元。然而，羟基、过氧亚硝基阴离子等自由基与UA结合能够产生氧化作用更强的自由基，从而对细胞膜损伤更强，进而导致氧化损伤细胞。因此UA是一双刃剑，故相关研究[21-23]表明，UA参与的氧化应激反应在双相障碍发生过程中起到了重要作用。

本次研究共纳入13篇文献，结果显示血清UA水平在BD组和正常对照组中的差异有统计学意义(SMD=0.84[0.61,1.08],P<0.00001),且BD组血清UA水平高于正常对照组。此次研究结果也与国内外研究[5,9-20]一致，表明双相障碍患者存在氧化应激，血清UA水平过高更是促进了氧化作用。黄嘌呤在氧化过程中会产生超氧化物自由基，进而反作用于嘌呤进一步氧化，使自由基含量不断升高。自由基与细胞膜磷脂层进行氧化反应，生成脂质过氧化物，而脂质氧化物改变细胞膜膜通透性与流动性，从而引发氧化应激反应。先前药物试验[3,24]发现辅助别嘌呤醇用药能够缓解双相障碍发作症状。所以在寻找双相障碍的血清指标时，血清UA不失为一种重要的指标。此Meta分析显示研究间存在异质性(I2=89%)，需要行亚组分析来探究异质性来源。亚组分析显示，双相障碍的不同临床相是此次研究异质性来源之一，两种临床相的血清UA水平均高于正常对照组，说明嘌呤代谢紊乱贯穿整个双相障碍的不同临床相。本次研究发现双相障碍躁狂发作血清UA值高于抑郁发作值，且躁狂组血清UA水平上下波动范围小于抑郁发作组，不排除与各个受试者存在差异及纳入研究分亚组是数量不对等，但目前尚无统一明确血清UA阈值来鉴别双相障碍不同临床相。我们还发现不同种族也是此次研究异质性的来源之一，华人地区BD患者的血清UA高于非华人地区BD患者，且不同地区BD患者血清UA依然高于正常对照组，是否不同地域、饮食、东西方教育文化背景会导致此次结果，同样不能排除存在于各个受试者间差异及纳入亚组分析数量不对等问题，后期仍需以后大样本量的流行病统计结果。

此次研究存在的一些问题：①纳入文献中临床随机对照实验不足。②由于纳入文献有限，无法进一步就性别等其他因素与双相障碍做相关性分析。 ③虽然此次研究显示无发表偏倚，但潜在的发表偏倚仍不容忽视。

综上所述，双相障碍患者的血清UA高于正常人，可作为双相障碍的血清指标，为临床诊断双相障碍和后续的药物治疗提供了一定的临床指导意义和研究方向。