正交试验设计优选银杏叶滴丸成型工艺研究

胡诗钦 林红

摘要：目的  研究银杏叶滴丸的制备工艺。方法  采用自然滴制法制备银杏叶滴丸，以滴丸的丸重差异为考察指标，正交优选最佳制备工艺参数。结果  最佳制备工艺为滴速30滴/min，药液高度160 mm，药液温度80℃，Poloxamer188用量5%，冷却剂二甲硅油。结论  优选出的银杏叶滴丸制备工艺合理，制得滴丸丸重差异小，含量稳定，外观圆润。

关键词：银杏叶滴丸;正交试验;制备工艺

Abstract：Objective  To study the preparation process of ginkgo leaf dropping pills.Methods  The ginkgo leaf dropping pills are prepared by natural dropping method， taking the difference in pill weight of dripping pills as an inspection index， and the optimal preparation process parameters were selected orthogonally.Results  The best preparation process was a drip rate of 30 drops/min， a liquid height of 160 mm， a liquid temperature of 80℃， a Poloxamer 188 dosage of 5%， and a coolant dimethicone.Conclusion  The optimized preparation process of Ginkgo biloba dripping pills is reasonable， the weight of the dripping pills is small， the content is stable， and the appearance is round.

银杏叶为银杏科植物银杏（Ginkgo biloba L.）的干燥叶，具有活血化瘀、通络止痛、敛肺平喘、化浊降脂的临床功效，临床上主要用于瘀血阻络、胸痹心痛、中风偏瘫、肺虚咳喘、高脂血症等多种病症的治疗[1]，2015年版药典对其所含主要成分总黄酮醇苷、萜类内酯进行了定量控制，按干燥品计按总黄酮醇苷不得低于40 mg/g，含萜类内酯以银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、和白果内酯的总量计不得少于2.5 mg/g。银杏叶提取物为银杏叶经加工而成的提取物，主要含有黄酮类、萜类内酯、有机酸等160多种有效成分[2]，银杏叶提取物主要活性成分为银杏黄酮和银杏内酯类化合物，其中黄酮类主要含槲皮素甙、山奈酚甙及双黄酮类化合物，银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮为其双黄酮类主要成份，具有抗炎、抗氧化、扩张血管、抑制血小板聚集等作用;银杏内酯类主要含有银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内脂M、银杏内脂J以及白果内酯等化合物，对脑缺血、再灌注后脑组织具有保护作用。现代研究表明银杏叶提取物具有防治心血管病、抗老防衰、改善循环、抗血小板聚集、保护神经系统、保护肌肤、抗癌、抗菌、抗氧化和清除自由基、抗过敏和提高自身免疫力等作用，对心血管系统疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病以及辅助治疗肿瘤治疗效果明确。银杏叶提取物含有的黄酮类是最佳的天然抗氧化剂之一，能够起到清除自由基、提高超氧化物歧化酶的活性，保护细胞膜，调节器官组织的功能。但是国内生产的银杏叶提取物，由于工艺技术方面的原因，水溶性问题始终没有得到很好解决、溶出速度慢、生物利用度低，影响了药效的发挥。在经济价值、应用面上和人体吸收上均不如银杏叶滴丸，银杏叶滴丸具有 起效迅速[3]，提高生物利用度的特点，是开发难溶性药物的理想剂型。虽有银杏叶滴丸制备的文献报道，但滴丸丸重差异大，为减小丸重差异率，本研究采用正交试验设计方法优选了银杏叶滴丸的成型工艺。

1材料与方法

1.1仪器与试剂  DWJ-2000D-2T滴丸机（烟台百药泰机械制造有限公司）;SY-3D四用测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）;MS205DU型梅特勒-托利多电子天平（梅特勒-托利多有限公司，精度：0.01 mg）;Agilent1260高效液相色譜仪（美国Agilent公司，配备二极管阵列检测器，网络版色谱工作站）。银杏叶提取物（江苏贝斯康药业有限公司）;聚乙二醇（辽宁奥克医药辅料股份有限公司）;二甲硅油（成都华邑药用辅料制造有限责任公司）;液体石蜡（吉林市吉化江城油脂化工有限责任公司）;Poloxamer 188（南通辰润化工有限公司）;乙腈、甲醇、磷酸（色谱纯，霍尼韦尔公司）。

1.2方法

1.2.1基质考察方法  采用Poloxamer 188为助溶剂，对比考察不同滴丸基质[7]（聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000）对银杏叶提取物滴丸成型的影响。

1.2.2冷凝液和温度考察方法  以滴丸圆整度、外观为指标[4]，对比考察滴丸在不同冷凝液（液体石蜡、二甲基硅油、植物油）中的冷凝效果。

1.2.3滴丸成型工艺优化方法  选取滴头直径为7.7 mm，以滴速A[低速（20滴/min）、中速（30滴/min）、高速（40滴/min）]、药液高度B（80 mm、120 mm、160 mm）、药液温度C（80℃、85℃、90℃）为考察因素，以滴丸剂的丸重差异为考察指标[5]，采用正交试验方法，优选银杏叶滴丸最佳成型工艺。

2结果

2.1基质考察结果  试验中发现，采用聚乙二醇1500单独作为基质时，丸形较好但是硬度差，手捏变形;采用聚乙二醇4000单独作为基质时，滴制不易成形;采用聚乙二醇6000单独作为基质时，熔融基质不分散、不流动;采用聚乙二醇4000与聚乙二醇1500以3：4比例共同作为基质使用时，所得丸型圆整，硬度适中。故将滴丸基质确定为聚乙二醇4000、聚乙二醇1500，助溶剂为Poloxamer 188。

2.2冷凝液和温度考察结果  试验结果显示，液体石蜡所得滴丸不易成形，植物油所得滴丸拖尾严重，故将冷凝液选为二甲基硅油。根据预试验，冷凝剂温度控制在10～15℃时滴丸成型较圆整。

2.3滴丸成型工艺优选结果  正交试验结果见表1、表2，结果表明各因素对丸重差异的影响的顺序是A>B>C，因素A（滴速）和因素B（药液高度）影响显著，药液温度对丸重差异影响最小，但有一定影响。从K值看最佳组合为A2B3C1 故最终确定滴速为  30滴/min，药液高度为160 mm，药液温度为80℃。

2.4工艺验证试验  根据优化的工艺参数，制备3批滴丸，投料量为1000 g（处方为银杏叶提取物250 g，聚乙二醇1500为400 g，聚乙二醇4000为300 g，Poloxamer188为50 g），水浴熔融后经筛网入料桶，搅拌20 min后自然滴制，滴速为30滴/min，药液温度80℃，药液高度为160 mm，滴头直径7.7 mm，以总黄酮醇苷含量、丸重差异及外观为评价指标，验证优化后工艺的可行性。结果3个批次总黄酮醇苷含量为别为4.28、4.33、4.29 mg/丸，符合质量标准要求;丸重差异分别为3.43%、3.52%和3.28%，丸重差异小;滴丸硬度合适，圆整度良好，外观丸形色泽均匀、明亮。

3讨论

3.1影响滴丸成型工艺的因素分析  对于影响滴丸圆整度的因素，药物基质比、药料温度、滴速，滴距等因素至关重要，同时冷凝剂的黏度亦是影响滴丸成型的关键因素[6，7]。试验中发现，液体石蜡由于黏度低，使滴丸下降过快，不易收缩成形，故换用黏度较大的二甲基硅油。经考察，将温度控制在10～15 ℃，滴距固定在160 mm，银杏叶滴丸在下降成型过程中利于收缩，圆整度较好。

3.2助溶剂用量的确定  助溶剂用量是影响丸剂成型效果的重要因素，在实验过程中，通过不断摸索，最终确定采用Poloxamer 188为助溶剂，用量为处方量的5%。

总之，本文通过对银杏叶滴丸所用基质、冷凝液和温度的单因素考察，确定了最佳的基质及基质比例，选取了最佳的冷凝液和冷凝剂温度，通过正交试验法优化了滴丸的成型工艺，方法操作便捷，经3个批次的工艺验证，优化后工艺滴丸质量稳定，丸重差异小，外观色泽均匀，圆整度好。

参考文献：

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典（2015年版一部）[M].北京：中国医药科技出版社，2015：316-317，416-417.

[2]唐勇，江立生，刘晓东，等.银杏叶滴丸对老年冠脉动脉硬化心脏病患者血小板聚集性及心脏功能的影响[J].血栓与止血学，2017，23（6）：942-944.

[3]周红霞，于养生.银杏叶滴丸联合非洛地平治疗冠心病心绞痛的临床研究[J].现代药物与临床，2018，33（5）：1047-1051.

[4]刘刚.老年急性冠脉综合征应用银杏叶滴丸联合低分子肝素钙治疗的疗效及对患者心脏功能的影响[J].当代医学，2017，23（27）：139-140.

[5]刘璐.舒血宁注射液质量及化学成分研究[D].北京中医药大学，2015.

[6]吴玲.淫羊藿素-泊洛沙姆188固體分散体的制备及溶出度研究[J].中国药房，2015，26（19）：2702-2704.

[7]李慧云.解毒通络片和滴丸的制备工艺及溶出度对比研究[D].北京中医药大学，2014.

收稿日期：2019-07-31;修回日期：2019-08-20

编辑/成森