银杏二萜内酯联合双抗治疗轻型缺血性脑卒中的近远期效果

黄志鑫 李东航 王喜江 李树浩

【摘要】 目的：探讨银杏二萜内酯葡胺联合双抗治疗轻型缺血性脑卒中的近期及远期效果。方法：选取本院2019年2-9月收治的80例轻型缺血性脑卒中患者。按照随机数字表法分为单抗组及银杏二萜组，每组40例。单抗组接受硫酸氢氯吡格雷片治疗，银杏二萜组接受银杏二萜内酯葡胺联合阿司匹林肠溶片及硫酸氢氯吡格雷片治疗。比较两组早期神经功能情况及近期治疗效果;比较两组随访期间神经功能恢复情况、凝血功能、新发脑卒中率、出血发生率及死亡率。结果：治疗72 h内，两组美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分均呈先升高后降低趋势，以治疗48 h时最高（P<0.05）。银杏二萜组治疗24、48、72 h时NIHSS评分均低于单抗组（P<0.05）;治疗14 d后，银杏二萜组痊愈率高于单抗组，而恶化率低于单抗组（P<0.05）。随访90 d，兩组改良Rankin量表（mRS）评分均呈先升高后降低趋势，均以随访30 d最高（P<0.05），银杏二萜组随访60、90 d的mRS评分均低于单抗组（P<0.05）。两组随访90 d内活化部分凝血活酶时间（APTT）呈升高趋势，纤维蛋白原（FIB）呈降低趋势（P<0.05）。两组入组时、随访30 d、60 d及90 d的APTT及FIB比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。随访期间银杏二萜组新发脑卒中率低于单抗组（P<0.05）。结论：银杏二萜内酯葡胺联合双抗治疗轻型缺血性脑卒中，可有效预防卒中近期加重、降低卒中再发率并改善远期预后。

【关键词】 银杏二萜内酯葡胺 阿司匹林肠溶片 硫酸氢氯吡格雷片 缺血性脑卒中 神经功能

[Abstract] Objective： To investigate the short-term and long-term effects of Ginkgo Diterpene Lactone Glucamine combined with dual antiplatelet in the treatment of mild ischemic stroke. Method： A total of 80 patients with mild ischemic stroke admitted to our hospital from February to September 2019 were selected. According to the random number table method， they were divided into single antiplatelet group and Ginkgo Diterpene group， 40 cases in each group. The single antiplatelet group was treated with Clopidogrel Hydrochloride Tablets. The Ginkgo Diterpene group was treated with Ginkgo Diterpene Lactone Glucamine combined with Aspirin Enteric Tablet and Clopidogrel Hydrochloride Tablets. The early neurological function and the short-term therapeutic effect of the two groups were compared. The neurological recovery， coagulation function， new stroke rate， bleeding rate and mortality during the follow-up were compared between the two groups. Result： Within 72 h of treatment， national institute of health stroke scale （NIHSS） scores in both groups increased first and then decreased， and were highest at 48 h of treatment （P<0.05）. The NIHSS scores at 24， 48 and 72 h of treatment in the Ginkgo Diterpene group were lower than those of the single antiplatelet group （P<0.05）. After 14 d of treatment， the recovery rate of Ginkgo Diterpene group was higher than that of the single antiplatelet group， while the deterioration rate was lower than that of the single antiplatelet group （P<0.05）. During follow-up for 90 d， the modified Rankin scale （mRS） score of the two groups increased first and then decreased， with the highest at follow-up for 30 d （P<0.05）. The mRS scores of the Ginkgo Diterpene group at follow-up for 60 and 90 d were lower than those of the single antiplatelet group （P<0.05）. During follow-up for 90 d， the activated partial thromboplastin time （APTT） increased and the fibrinogen （FIB） decreased in the two groups （P<0.05）. There were no significant differences in APTT and FIB between the two groups at enrollment and follow-up for 30， 60 and 90 d （P>0.05）. During the follow-up period， the incidence of new stroke in the Ginkgo Diterpene group was lower than that in the single antiplatelet group （P<0.05）. Conclusion： Ginkgo Diterpene Lactone Glucamine combined with dual antiplatelet in the treatment of mild ischemic stroke can effectively prevent the recent aggravation of stroke， reduce the recurrence rate of stroke and improve the long-term prognosis.

轻型缺血性脑卒中为常见的缺血性脑卒中类型，本病发病时症状虽较轻微，但病情易迅速加重，严重者可对患者的生命安全造成严重的影响，因此临床常将轻型缺血性脑卒中作为高危卒中重要先兆病变[1-2]。目前临床在本病的治疗中，仍以抗血小板及抗炎症反应为首选治疗方案，但不同的抗血小板治疗方案其所达到的治疗效果存在一定的差异[3-4]。本研究将银杏二萜酯联合双抗血小板治疗方案应用于轻型缺血性脑卒中的治疗中，以期可有效地提高患者近期及远期治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2019年2-9月收治的80例轻型缺血性脑卒中患者。纳入标准：（1）符合1995年全国第四届脑血管病学术会议修订的缺血性脑卒中诊断标准[5];（2）年龄18～75岁;（3）发病时间≤24 h;（4）美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≤3分。排除标准：（1）存在颅内占位性病变、脑脓肿等其他颅内疾病者;（2）存在出血性脑卒中、颅内血肿等颅内出血性疾病者;（3）合并严重意识障碍者;（4）合并神经系统疾病或认知功能障碍者;（5）存在严重肝肾功能损伤者;（6）合并恶性肿瘤及免疫系统疾病者;（7）存在出血性疾病或下肢静脉血栓者;（8）对治疗药物过敏或存在应用禁忌证者;（9）长期饮酒或滥用药物者。按照随机数字表法分为单抗组及银杏二萜组，各40例。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 所有患者均给予氧疗及生命体征监护，给予阿托伐他汀钙片（生产厂家：辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H20051408，规格：20 mg）20 mg，1次/d口服，0.9%氯化钠注射液250 mL+小牛血清去蛋白注射液（生产厂家：锦州奥鸿药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20000202，规格：5 mL︰0.2 g）0.4 g，1次/d静滴治疗。单抗组给予硫酸氢氯吡格雷片（生产厂家：Sanofi Winthrop Industrie，批准文号：国药准字J20180029，规格：75 mg）治疗，入组第1天给予硫酸氢氯吡格雷片300 mg口服，自第2天起，给予硫酸氢氯吡格雷片75 mg，1次/d口服治疗。银杏二萜组给予硫酸氢氯吡格雷片、阿司匹林肠溶片（生产厂家：Bayer S.p.A，批准文号：国药准字J20171021，规格：100 mg）及银杏二萜内酯葡胺注射液[生产厂家：江苏康缘美域生物医药有限公司，批准文号：国药准字Z20120024，规格：每支装5 mL（含银杏二萜内酯25 mg）]治疗，硫酸氢氯吡格雷片服用方法同单抗组，同时给予阿司匹林肠溶片100 mg，1次/d口服，0.9%氯化钠注射液250 mL+银杏二萜内酯葡胺注射液5 mL，1次/d静滴治疗。其中小牛血清去蛋白注射液及银杏二萜内酯葡胺注射液静滴治疗时间为14 d，硫酸氢氯吡格雷片治疗时间为21 d，其余药物均长期口服治疗。所有患者住院时间为14 d，随访90 d。

1.3 观察指标与判定标准 （1）比较两组早期神经功能情况。分别于入组时、治疗24 h、48 h及72 h时应用NIHSS评分量表对两组神经功能情况进行评价。NIHSS评分量表共含有11项评价指标，总分0～42分，以分数越高表示神经损伤越重。（2）比较两组近期治疗效果。治疗14 d后，根据NIHSS评分改善情况，对两组临床疗效进行评价，NIHSS评分降低超过90%者为痊愈;NIHSS评分降低46%～90%者为显效;NIHSS评分降低18%～45%者为有效，NIHSS评分降低低于18%或增加不超过18%者为无效;NIHSS评分增加超过18%者为恶化，总有效=痊愈+显效+有效。比较两组治疗痊愈率、总有效率及恶化率。（3）比较两组随访期间神经功能恢复情况。分别于入组时、随访30 d、60 d及90 d应用改良Rankin量表（mRS）对两组神经功能恢复情况进行评价。mRS量表评分0～6分，以分数越高表示神经功能恢复越差。（4）比较两组凝血功能。分别于入组时、随访30 d、60 d及90 d应用透射比浊法检测活化部分凝血活酶时间（APTT）及纤维蛋白原（FIB）。（5）比较两组随访期间新发脑卒中率、出血发生率及死亡率。出血包括颅内出血、牙龈出血、皮肤出血、尿道出血或其他脏器出血。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，不同时间点比较采用方差分析;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 单抗组男25例，女15例;年龄50～68岁，平均（59.13±7.19）岁;发病时间10～18 h，平均（14.13±2.26）h;脑叶梗死15例，内囊梗死13例，基底节区梗死12例。银杏二萜组男27例，女13例;年龄51～69岁，平均（59.88±7.61）岁;发病时间11～19 h，平均（14.39±2.29）h;脑叶梗死16例，内囊梗死13例，基底节区梗死11例。兩组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组早期神经功能情况比较 入组时，两组NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;在治疗72 h内，两组NIHSS评分均呈先升高后降低趋势，均以治疗48 h时NIHSS评分最高，差异均有统计学意义（P<0.05）;银杏二萜组治疗24、48、72 h时NIHSS评分均低于单抗组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组近期治疗效果比较 治疗14 d后，两组治疗总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;银杏二萜组痊愈率高于单抗组，而恶化率低于单抗组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组mRS评分比较 入组时，两组mRS比较，差异无统计学意义（P>0.05）;随访90 d内，两组mRS评分均呈先升高后降低趋势，均以随访30 d最高，差异均有统计学意义（P<0.05）;银杏二萜组随访60及90 d的mRS评分均低于单抗组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组凝血功能比较 随访90 d内，两组APTT均呈明显升高趋势，而FIB均呈明显下降趋势，差异均有统计学意义（P<0.05）;入组时以及随访30、60、90 d，两组APTT及FIB比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.6 两组随访期间新发脑卒中率、出血发生率及死亡率比较 随访期间，银杏二萜组新发脑卒中率明显低于单抗组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组出血发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;随访期间两组均无死亡。见表5。

3 讨论

急性缺血性脑卒中为临床最为常见的神经系统疾病，且为全球最为主要的致死性疾病之一，虽然本病的病理机制较为复杂，但抗血小板、调节氧化应激、抗炎症反应及早期血管内介入治疗等均为本病治疗的重要治疗原则[6-9]。而轻型缺血性脑卒中属急性缺血性脑卒中的特殊类型，本病常因动脉硬化、脑血管痉挛、血栓脱落及血流动力学紊乱等多种因素而诱发，但因本病病发时神经损伤较轻，静脉溶栓疗法的应用常受到一定的限制，故抗血小板疗法为本病首选治疗方法[10-13]。而本研究为在轻型缺血性脑卒中的治疗中，联合应用银杏二萜内酯及双抗治疗，以期可更为有效地提高轻型缺血性脑卒中的治疗效果。

本研究为更全面地评价银杏二萜内酯及双抗治疗在轻型缺血性腦卒中治疗中的应用价值，分别对患者接受治疗后的近期及远期效果进行评价。结果显示，虽然接受不同治疗方案的两组间，在发病72 h内神经损伤可进行性加重，但银杏二萜组治疗24、48、72 h时NIHSS评分均低于单抗组（P<0.05），表明接受银杏二萜组神经功能损伤程度低于单抗组。治疗14 d后，虽两组治疗总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05），但银杏二萜组痊愈率高于单抗组，而恶化率低于单抗组（P<0.05）;同时在随访过程中，银杏二萜组不仅可有效地改善患者的mRS量表评分，同时也可有效地降低新发脑卒中率，且对凝血功能、出血发生率及死亡率无明显影响。由此可见，银杏二萜内酯及双抗治疗不仅可有效地提高患者的近期疗效，同时也可有效的改善远期疗效。

本研究银杏二萜组中所应用的银杏二萜内酯葡胺注射液，其药物有效成分主要包括银杏内酯A、银杏内酯B及银杏内酯K三种。临床研究显示，银杏内酯A可作用于STAT3通路，从而达到抑制高糖刺激所引起的静脉细胞炎症反应，而银杏内酯B则属特异性PAF受体拮抗剂，可通过拮抗PAF抗体而达到抗血小板聚集、抑制血栓形成的作用[14-15]。近年来基础研究显示，在脑缺血大鼠的治疗中，银杏内酯A及银杏内酯B联合应用不仅可有效得到减少脑细胞的凋亡，同时也对大脑细胞有着积极的保护作用[16]。同时，银杏内酯K则是通过减轻氧化应激水平，从而达到抗血小板聚集及保护脑神经的作用[17]。而目前临床观察同样分析，由银杏内酯A、银杏内酯B及银杏内酯K三种药物有效成分所组成的银杏二萜内酯葡胺注射液，不仅可有的抗血小板聚集，同时也可有效的缓解脑缺血所致的脑神经损伤、保护中枢神经，在多种疾病的治疗中均具有较为理想的治疗效果[18-20]。而本研究结果同样也证实了其在轻型缺血性脑卒中治疗中的应用价值。

虽然本研究结果证实了银杏二萜内酯葡胺联合双抗治疗方案在轻型缺血性脑卒中治疗治疗中的应用价值，但目前同样有研究证实了溶栓治疗在轻型缺血性脑卒中的应用价值，而本研究并未对银杏二萜内酯葡胺联合双抗治疗方案与溶栓治疗间对比，尚需进一步进行观察。

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（收稿日期：2020-01-03） （本文编辑：田婧）