大疱性系统性红斑狼疮文献回顾性分析★

杨璐桧，吴盼倩，董 华，赵维佳，李玉叶

（昆明医科大学第一附属医院皮肤性病科、国家卫健委毒品依赖和戒治重点实验室，云南 昆明 650032）

大疱性系统性红斑狼疮（Bullous systemic lupus erythematosus，BSLE）是一种表皮下免疫性大疱性疾病，是系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）的罕见亚型，临床表现为红斑、水疱，常需要与其他大疱性皮肤疾病进行鉴别。本研究采用回顾性方法，对2001 年至2019 年中国期刊全文数据库报道的44 例BSLE 患者的临床特点、实验室检查、皮损病理特征、治疗及预后进行分析，为进一步完善BSLE 的诊治提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 对象及方法 检索中国期刊全文数据库中2001 年至2019 年发表的BSLE 个案36 篇，共44 例患者。收集年龄、性别、合并症状及体征、既往诊断疾病、皮损特点、皮损组织病理及直接免疫荧光表现、抗核抗体谱结果、系统受累情况、合并感染情况、治疗方案、疗程及预后等相关数据。

1.2 统计方法 采用Excel 建立数据库，并对数据进行构成比分析，正态分布计量资料以均数±标准差表示。

2 结果

2.1 一般情况 44 例BSLE 患者中，男7 例（15.9%），女37 例（84.1%），男女比例为1∶5.2，年龄（10～57）岁，平均年龄（27±12）岁，（21 ～40）岁年龄段占54.5%，占比例最大，见表1。12 例（27.3%）患者既往有SLE 病史，32 例（72.7%）患者以水疱样皮损作为SLE 首发症状。病程中同时合并发热者15 例（34.1%）、口 腔 溃 疡11 例（25%）、关 节痛10 例（22.7%）、蝶形红斑8 例（18.2%）、脱发7例（15.9%）、水肿6 例（13.6%）、血管炎改变4 例（9.1%）、雷诺现象1 例（2.3%）、光过敏现象1 例（2.3%）、尿 少1 例（2.3%）、妊 娠1 例（2.3%）、皮损瘙痒7 例（15.9%）、疼痛3 例（6.8%）。44 例患者中有24 例（55%）误诊为其他皮肤病，其中7 例（15.9%）误诊为其他大疱性皮肤病，见表2。

2.2 临床表现

2.2.1 皮损特点 44 例患者均表现为面部、躯干或四肢水疱，其中19 例（43.2%）皮损累及全身，25例（56.8%）除水疱以外还伴有红斑，9 例（20.5%）出现口腔黏膜溃疡，1 例（2.3%）皮损愈合后出现色素减退。

表1 性别与年龄分布（n，%）

表2 误诊疾病（n，%）

2.2.2 其他脏器受累情况 病程中，35 例（79.5%）患者出现血液系统受累，33 例（75.0%）患者出现不同程度肾脏受累，17 例（38.6%）患者肝功能异常，11 例（25.0%）伴有浆膜腔积液，见表3。

表3 脏器受累情况（n，%）

2.3 实验室检查 44 例患者ANA 均呈阳性，其中均 质 型7 例（15.9%）；斑点 型10 例（22.7%）；均质斑点型3 例（6.8%）；不详24 例（54.5%）。滴度1 ∶80，7 例（15.9%）；1 ∶160，1 例（2.3%）；1 ∶320，8 例（18.2%）；1 ∶640，2 例（4.5%）；1 ∶1 280，6例（13.6%），余20 例（45.5%）不详。抗dsDNA 抗体阳性31 例（70.5%），抗Sm 抗体阳性24 例（54.5%）。补体降低27 例（61.4%），2 例（4.5%）正常，15例（34.1%）不详。1 例（2.3%）患者EB 病毒感染阳性，2 例（4.5%）皮损分泌物培养革兰氏阳性菌阳性，1 例（2.3%）化脓性链球菌阳性。

2.4 组织病理 44 例患者皮损组织病理均提示表皮下水疱，其中16 例（36.4%）伴有基底细胞液化变性，32 例（72.7%）真皮中性粒细胞浸润，28 例（63.6%）直接免疫荧光（DIF）基底膜线状IgG 沉积，见表4。

表4 组织病理及免疫荧光特点（n，%）

2.5 治疗及预后 42 例（95.5%）患者接受了激素治疗，其中15 例（34.1%）为激素联合氨苯砜。1 例（2.3%）抗感染及局部治疗，1 例（2.3%）治疗过程不详。25 例（56.8%）患者治疗1 个月内皮损消退，38 例（86.4%）治疗后病情好转，见表5。

表5 治疗及预后

3 讨论

皮肤黏膜损害是SLE 常见的临床表现，76%的患者可在病程中出现皮损[1]。SLE 患者病程中发生水疱主要有以下三种机制[2]：① SLE 患者狼疮皮损基础上发生水疱，与皮损区基底细胞损伤剧烈有关，病理上可见基底膜带基底细胞的空泡化变性和真皮浅层单核细胞浸润；② 中毒性表皮坏死样大疱性狼疮，表现为广泛的大片状表皮剥脱及坏死；③ BSLE，病理可见表皮下水疱和真皮浅层中性粒细胞真皮浸润。BSLE 患者大疱性皮损可在红斑或正常皮肤上发生，组织病理检查可出现基底细胞液化变性，但有观点提出其并不是SLE 狼疮皮损的表现形式[3]。SLE病程中的大疱性皮损也有可能是SLE 合并其他大疱性疾病如类天疱疮、疱疹样皮炎或多形红斑疾病等疾病的临床表现[4]。研究发现BSLE 的发生可能与自身免疫抗体-Ⅶ 型胶原蛋白抗体以及层粘接蛋白-5、层粘接蛋白-6 和BP 抗原-1 等存在相关[5、6]。Gammon 和Briggaman 在1993 年 提 出 了BSLE 的诊断标准[7]，Yell 等人[8]1995 年进一步修订了此标准，建议符合以下三项即可诊断为BSLE：① 符合美国风湿协会要求的SLE 的诊断标准；② 并发表皮下水疱或大疱；③ 免疫荧光检查发现IgG 和/或IgM、IgA 沉积或结合于表皮基底膜带（BMZ）。

BSLE 临床少见，发病率小于1%[9]，多见于（20 ～40）岁青年女性[10]，但男性也可发生BSLE[11、12]。本次研究中47.7%患者为育龄期女性，15.9%患者为男性。典型临床表现为红斑或正常皮肤上出现水疱、大疱，尼氏征阴性，伴轻度瘙痒或无明显自觉症状。皮损好发于面部、颈部、上肢等曝光部位，也可泛发全身，并累及口腔黏膜。大疱性皮损可作为SLE 的首发表现，也可发生于病程的任何阶段，但常发生于SLE 活动期且常伴有狼疮性肾炎甚至出现神经精神症状[13]。Chanprapaph 等人[14]对5 149 例SLE 患者进行回顾性分析，发现90% BSLE 患者同时合并狼疮性肾炎，认为BSLE 的出现可作为患者病情活动及内脏受累的一个指征。De 等人[3]对128 例BLSE 进行分析，36%患者以大疱性皮损为BSLE 首发症状，50%出现大疱性皮损时伴有狼疮性肾炎，45%出现血液系统受累，7%合并狼疮性脑病，指出BSLE 是疾病高度活动的表现，并存在合并狼疮性肾炎及神经精神症状的风险。本次研究中，72.7%患者以大疱性皮损为首发表现，75%出现大疱性皮损时合并肾脏受累，79.5%血液系统受累，25%出现浆膜腔积液，与既往文献报道相符，提示BSLE 与疾病活动及内脏受累高度相关。Banchereau 等人[15]发现在活动性肾炎的进展过程中，中性粒细胞转录增加，提示BSLE和狼疮性肾炎之间可能存在联系。

BSLE 需与获得性大疱性表皮松解症（Epidermolysis bullosa acquisita，EBA）、疱疹样皮炎（Dermatitis herpetiformis，DH）、大 疱 性 类 天 疱 疮（bullous pemphigoid，BP）、线状IgA 大疱性皮病（Linear IgA bullous dermatosis，LABD）相鉴别。BSLE 与EBA都可出现VII 型胶原抗体阳性，并且在免疫病理学上有很多相似性，但临床上BSLE 患者水疱一般不伴有炎性改变，皮损愈合后可无瘢痕和粟丘疹，且可出现色素减退。BSLE 是一种暂时泛发的大疱性疾病，病程没有EBA 长久，用氨苯砜治疗有效，更有可能实现完全治愈[16]。DH 主要见于儿童和年轻人，与谷蛋白敏感有关，也是一个与基因异常密切相关的疾病，组织病理上可见表皮下水疱和真皮中性粒细胞浸润，免疫荧光可见IgA、C3在真皮乳头颗粒状沉积[17]。BP相比BSLE 常见于老年人，可出现抗BP230 抗体及抗BP180 抗体阳性，组织病理见表皮下水疱伴嗜酸性粒细胞为主的细胞浸润，免疫荧光可见IgG 和C3沉积[18]。LABD 的主要特点为直接免疫荧光可见基底膜带IgA 及C3呈线性沉积，故可以此进行鉴别。本次研究中有55%的患者既往诊断为其他疾病，其中有15.9%的患者被误诊为其他大疱类疾病。因此，对于激素治疗效果不佳的大疱性疾病患者合并系统损害时，需要及时完善自身免疫相关抗体并进行各系统评估，避免误诊延误病情。

在治疗方面，氨苯砜被认为对BSLE 的大疱性皮损具有显著临床疗效，其抗炎的主要作用机制是抑制中性粒细胞活性[19]。但需注意氨苯砜的不良反应，用药期间严格监测血常规、肝肾功。多数文献报道单独使用糖皮质激素或糖皮质激素联合免疫抑制剂对BSLE 病情也有明显改善[20]。尤其是对于既往有SLE 病史，长期服用激素控制病情的患者，增加激素剂量可使病情得到明显改善[21]。对于BSLE 伴有系统受累如狼疮性肾炎的患者，系统使用激素联合免疫抑制剂如环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、羟氯喹均有良好疗效[22、23]。少量的研究表明甲氨蝶呤对皮损改善效果明显，有望成为替代氨苯砜治疗皮损的药物[16、24]。近年来的研究发现生物制剂利妥昔单抗可减少成熟B 细胞，从而减少Ⅶ 型胶原抗体的产生，对氨苯砜、激素及免疫抑制剂治疗抵抗的患者在使用利妥昔单抗后病情明显好转[25]。

综上，BSLE 是一种发生于SLE 患者的中性粒细胞性自身免疫性大疱性疾病，常提示患者病情活动，并存在肾脏受累甚至出现神经精神症状的风险。在临床工作中，对于发生大疱性皮损的患者，尤其是女性患者，需警惕BSLE，积极完善自身免疫性抗体及组织病理荧光检查以明确诊断，同时对各器官系统进行评估，及时给予激素、氨苯砜或免疫抑制剂治疗，控制病情进展。