从痰论治表皮生长因子受体抑制剂所致皮肤毒性理论探讨

张璇　徐晶钰　王晓炜　叶敏　陆烨　魏品康

摘要：表皮生长因子受体抑制剂（EGFRIs）相关皮肤毒性是指使用靶向药物EGFRIs治疗肿瘤过程中皮肤出现的毒性反应。其出现可能干扰正常治疗，甚至影响患者生活质量并导致治疗中断而影响疗效。局部外用抗生素、类固醇激素等疗效不理想且不良反应大，因此，在优先保证疗效前提下，有效控制皮肤毒性的发生具有重要临床意义。中医防治EGFRIs相关皮肤毒性具有优势和前景。本文结合临床提出从痰论治，疗效满意，可供参考。

关键词：表皮生长因子受体抑制剂;皮肤毒性;从痰论治;消痰解毒

中图分类号：R2-05    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2020）01-0115-03

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201808334

Discussion of Treating EGFRI-associated Skin Toxicity from Phlegm Theory

ZHANG Xuan， XU Jingyu， WANG Xiaowei， YE Min， LU Ye， WEI Pinkang

Department of Traditional Chinese Medicine， Changzheng Hospital of Second Military Medical University，Shanghai 200003， China

Abstract： Epidermal growth factor receptor inhibitors （EGFRIs） related skin toxicity is the toxicity of the targeted drug EGFRIs in the treatment of tumors. The occurrence of it may interfere the normal treatment， affect the life quality of patients and lead to interruption of the treatment. The efficacy of antibiotics and steroid hormones is not ideal and has major side effects. Therefore， it is of great clinical significance to control the EGFRI-associated skin toxicity under the premise of ensuring the efficacy. TCM prevention and treatment of EGFRI-associated skin toxicity has advantage and prospects. This article proposed treatment from phlegm theory combined with clinic， with satisfactory efficacy， which can provide references for clinic.

Keywords： epidermal growth factor receptor inhibitors; skin toxicity; treatment from phlegm theory; eliminating phlegm and detoxicating

临床上，表皮生长因子受体抑制剂（EGFRIs）相关皮肤毒性是因使用靶向药物EGFRIs治疗肿瘤过程中出现的皮肤毒性反应。痤疮样皮疹作为本病最多见皮肤毒性，常表现为单形性红斑样斑丘疹、水泡或脓疱状改变;此外，皮肤干燥、瘙痒、皲裂、脱屑、疼痛甚至出血也经常出现，指甲、毛发等皮肤附属器官也会受累。研究表明，表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤发生发展中扮演了重要角色^[1]。EGFRIs通过抑制EGFR活性干预肿瘤进展的同时，也影响EGFR在表皮细胞中所起到的刺激生长、抑制分化、降低炎性反应等作用，从而导致皮肤毒性的发生^[2]。據一项在

全球52个国家开展的为晚期非小细胞肺癌患者提供厄洛替尼治疗的大型Ⅳ期开放性临床试验（TRUST研究），EGFRIs相关皮肤毒性总发生率约70%，与用药剂量、时间、频率等因素正相关^[3]，而且疗效显著患者的皮肤毒性几乎无法避免。该病的出现可能干扰相关正常治疗，甚至影响患者生活质量并导致治疗中断而影响疗效^[4]。目前，局部外用抗生素、类固醇激素等是EGFRIs引发皮肤毒性的主要治疗药物，但疗效不理想且不良反应较大^[5]。因此，在优先保证疗效前提下有效控制皮肤毒性的发生具有重要意义^[6]。中医认为，皮肤病形于内而发于外，对其论治源远流长，尤其从病因病机入手探讨防治EGFRIs相关皮肤毒性具有优势和前景^[7]。为此，笔者结合临床经验，提出“从痰论治”，为相关治疗提供参考。

1  病因病机

由于痰与诸多病症关系密切，故有“痰生百病”“怪病责之于痰”。随着历代医家认识的逐渐深入，“痰”作为中医学重要的病因病机而有着特定的内涵，尤其被认为与肿瘤关系密切。《丹溪心法》曰：“凡人身上、中、下有块者，多是痰，痰之为物，随气升降，无处不到。”《杂病源流犀烛》言：“痰之为物，流动不测，故其为害，上至巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑俱有。”肿瘤患者痰毒内生^[8]，“痰”易在体内各部位聚集，其本性黏滞，日久成块，化生肿瘤;“痰毒”不仅可在体内脏腑形成肿瘤，同时还能随气升降流行，泛滥横溢，流动于四肢筋骨、皮肤腠理筋膜之间，因此，肿瘤患者皮肤“痰毒留驻”。

现代医学将EGFR作为肿瘤发生发展进程中的一个重要靶点，并研制出有针对性的EGFRIs类靶向药物。但由于EGFR大量存在于所有正常上皮、表皮角质形成细胞、皮脂腺中，在皮肤及其附属器的生长分化、抗炎修复、加速创面愈合等方面扮演了重要角色^[9]，所以EGFRIs其实是一把双刃剑，一方面对肿瘤具有治疗作用，另一方面对皮肤及其附属器的毒副反应明显。在肿瘤患者自身皮肤“痰毒留驻”基础上，服用EGFRIs更易损伤皮肤组织结构，造成皮肤生理机能恶化，清除“痰毒”能力进一步减弱而诱发本病。

总之，本病病因病机以“痰”为本，故当消痰解毒治其根。

2  兼证多样，内外毒邪合而致病

痰毒内生，阻滞于肌表，痰性黏腻，在肌表留伏遏阻，不易祛除，由此衍生多种兼证。《医方集解》“痰即有形之火，火即无形之痰”、《丹溪心法》“诸病寻痰火，痰火生异证”，均揭示痰火相生;又《丹溪心法》“痰挟瘀血，遂成窠囊”，《疡科心得集》指出“癌瘤者……五脏瘀血，浊气痰滞而成”，表明痰瘀易互结;《严氏济生方·痰饮论治》“人之气道贵乎顺，……水饮停于胸胁，结而成痰”阐述痰气交阻。因此，痰火相生、痰瘀互结、痰气交阻等多种兼证常同时存在。肿瘤患者体质虚弱，卫外功能失调，内生“痰毒”及其多种兼证对皮肤破坏，加之EGFRIs对皮肤生理结构的影响，使皮肤易受外邪侵袭，内外合邪而搏结于肌表，加重病情，致患者出现丘疹脓疱样疹、皮肤干燥瘙痒、指甲或甲周改变、毛发改变和色素沉着、黏膜炎症、光敏反应等多种症状。

3  内服外用，表里兼治

笔者所在科室作为国家教育部中西医结合重点学科，在长期“从痰论治肿瘤”过程中，提出“肿瘤痰证理论”，并结合现代研究热点，关注肿瘤及其并发症的诊治。在采用消痰散结法治疗肿瘤^[10-12]同时，还运用消痰利水、消痰通络、消痰止痛等法，治疗癌性腹水、化疗诱导性周围神经病变、癌痛等多种肿瘤并发症^[13-15]，疗效确切。从痰论治EGFRIs所致皮肤毒性也是该理论的进一步扩展和运用，并在此基础上创立“消痰解毒方”。方由制南星、制半夏、苦参、白鲜皮、全蝎、蜈蚣、金银花、连翘、八月札、丹参、薄荷、甘草等组成。方中制南星、制半夏共为治痰君药;苦参、白鲜皮清热燥湿、祛风解毒，全蝎、蜈蚣攻毒散结、通络止痛，金银花、连翘清热解毒、消痈散结，八月札理气解郁、疏肝和胃，丹参活血化瘀、凉血消痈，上八味共用不仅能增强君药消痰之力，更可清火、理气、化瘀、祛风，以为臣;薄荷解表透疹，引诸药直达皮肤为佐;甘草调和诸药为使。全方切合EGFRIs相关皮疹“痰毒为患”病机。外治可用上方水煎液湿敷或涂抹，加入冰片则香窜行散、透皮之力更甚，疗效更好^[16]。

4  典型病例

患者，女，55岁，2017年12月5日就诊。半年前，患者出现胸痛、无痰干咳、晨起痰中血丝，外院行胸部增强CT示“右肺上叶占位并双肺转移”，穿刺病理示“肺腺癌”。术后1个月行“吉西他滨+顺铂”方案化疗，但消化道不良反应明显，患者不能耐受。因穿刺病理切片行基因检测示“EGFR21外显子有突变”，遂予口服靶向药吉非替尼治疗，半月后出现皮疹色红，主要分布于颜面及后背，丘疹居多，伴脓疱样疹，瘙痒明显。患者情绪低落，不愿外出，纳差，便秘，小便可，夜间需服安眠药入睡量。舌黯红，苔白腻，脉弦滑。辨证：痰毒蕴肤，气郁化火。治法：消痰解毒、理气泻火。予消痰解毒方（制南星15 g，制半夏15 g，苦參15 g，白鲜皮15 g，全蝎6 g，蜈蚣3条，金银花15 g，连翘15 g，八月札15 g，丹参15 g，薄荷6 g，甘草6 g）加薏苡仁30 g、酸枣仁15 g、制大黄10 g。每日1剂，水煎，分2次服;另嘱患者第3次水煎液加入冰片外用湿敷。用药1周后，患者脓疱样皮疹减少，丘疹减退，瘙痒减轻，胃纳好转，大小便正常，睡眠改善。守方继用2周后，患者症状明显减轻，后定期复查肿瘤指标、血常规、肝肾功能等，基本正常。

按：本案患者6个月前发现肺癌，属中医学“肺积”范畴，其病机为“痰毒蕴肺”，痰毒易随气升降而达肌表。患者服用靶向药物后，皮肤正常生理结构被破坏，痰毒蕴肤更为严重。痰郁化火，皮疹色红，出现脓疱样疹，瘙痒明显，且伴便秘;又痰阻气滞，故见情绪低落、不愿外出、眠差。因此选用消痰解毒方为基础治以消痰解毒、理气泻火，加薏苡仁健脾渗湿、清热排脓，酸枣仁宁心安神，制大黄泻火通便。全方以消痰解毒为主，并充分考虑痰、气、火三者关系，最终达到邪去正安目的。

5  结语

中医认为，肿瘤与痰关系密切，EGFRIs类药物治疗肿瘤疗效显著，但患者大部分会出现皮肤毒性反应;当然，中医辨治皮肤毒性反应时，也应兼顾肿瘤，二者具有共同的病机，故采用以消痰解毒之法符合中医“异病同治”原则。以“痰毒”为核心，充分考虑其余兼证，疗效明确，值得进一步总结推广。

参考文献：

[1] CARCERENY E， MORAN T， CAPDEVILA L， et al. The epidermal growth factor receptor （EGRF） in lung cancer[J]. Transl Respir Med，2015， 3：1.

[2] HICHERT V， STEFFENS M， PAUL T， et al. Gene regulatory biomarker identification for skin toxicities induced by EGFR inhibitor treatment[J]. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics，2015，53（12）：1056-1058.

[3] WU Y， ZHANG L， SI U-KIEA J， et al. Safety of erlotinib in TRUST， a phase IV trial in patients with advanced non small cell lung cancer（NSCLC）：initial results from the East/South（E/SE） Asian subgroup[J]. J Clin Oncol，2007，25（185）：1801-1808.

[4] SHI Y， AU J S， THONGPRASERT S， et al. Aprospective， moIecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology （PIONEER）[J]. Thorac Oncol，2014，9（2）：154-162.

[5] 王利东，莫建澍，王彬彬.EGFRIs相关的药物性皮疹的中西医诊治[J].中国肿瘤，2015，24（2）：134-138.

[6] MELOSKY B， BURKES R， RAYSON D， et al. Management of skin rash during EGFR-targeted monoclonal antibody treatment for gastrointestinal malignancies：Canadian recommendations[J]. Curr Oncol，2009，16（1）：16-26.

[7] 苏丽，李平，单建国.中西医治疗表皮生长因子受体拮抗剂相关皮疹的研究进展及探赜[J].时珍国医国药，2014，25（4）：923-925.

[8] 施俊，魏品康.胃癌从痰论治理论体系[J].中西医结合学报，2011， 9（6）：581-587.

[9] 周晖，王芳，唐旭华，等.EGFRIs抗肿瘤靶向药物相关皮肤不良反应及治疗进展[J].皮肤性病诊疗学杂志，2015，22（4）：328-331.

[10] 武峰，秦志丰，张慈安，等.金龙蛇颗粒对胃癌术后患者生存质量的影响[J].中国中西医结合消化杂志，2012，20（7）：289-292.

[11] 施俊，秦志丰，王晓伟，等.消痰散结中医治疗方案用于胃癌术后临床观察[J].中国中医药信息杂志，2011，18（10）：14-17.

[12] 顾群浩，胡波，张晓东，等.消痰散结方联合化疗治疗晚期胃癌患者32例临床观察[J].中医杂志，2013，54（23）：2008-2011.

[13] 施俊，金琦，魏品康.消痰利水凝胶敷脐联合顺铂腹腔灌注治疗胃癌腹水临床观察[J].中国中医药信息杂志，2016，23（9）：36-40.

[14] 徐晶鈺，张璇，王晓炜，等.消痰通络凝胶联合甲钴胺片治疗化疗诱导性周围神经病变临床研究[J].中国中医药信息杂志，2018，25（7）：11-15.

[15] 陈天池，秦志丰，俞珊.止痛凝膏治疗癌性疼痛48例临床观察[J].中国中医药信息杂志，2006，13（9）：73.

[16] 李篮，何群.GC法测定湿疹软膏中冰片和薄荷脑含量[J].中医药导报，2016，22（13）：97-100，103.

（收稿日期：2018-08-26）

（修回日期：2019-02-08;编辑：梅智胜）

基金项目：上海市科委引导项目（17401934300）

通讯作者：徐晶钰，E-mail：jyxu1983@163.com