高危型人乳头瘤病毒感染宫颈病变患者体质特点探析

刘君　薛晓鸥　马秀丽　李艳华

摘要：目的  探究高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染的宫颈病变患者中医体质分布特点，分析其临床特征与体质类型的关系，为中医药防治HR-HPV感染导致的宫颈病变提供依据。方法  采用流行病学研究方法，以问卷调查的方式收集135例HR-HPV感染的宫颈病变患者相关信息，进行体质判定，分析其体质分布特点及主要体质类型与宫颈病变程度、HR-HPV感染特点、年龄及p16抑癌蛋白表达强度的关系。结果  HR-HPV感染的宫颈病变患者体质类型所占比例由高到低依次为湿热质、阳虚质、平和质、气虚质、气郁质、阴虚质、痰湿质、血瘀质、特禀质，差异有统计学意义（P<0.05）。不同体质类型患者的宫颈病变程度、HR-HPV感染特点、年龄、p16抑癌蛋白表达强度比较，差异有统计学意义（P<0.05）。结论  HR-HPV感染的宫颈病变患者体质类型以湿热质、阳虚质为主，其体质类型与宫颈病变程度、HR-HPV感染特点、年龄、p16抑癌蛋白表达强度有关。

关键词：高危型人乳头瘤病毒;宫颈病变;中医体质;年龄;p16抑癌蛋白;表达强度

中图分类号：R271.913    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2020）01-0014-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201908251

Discussion on Physical Characteristics of Cervical Lesions Patients with High-riskHuman Papillomavirus Infection

LIU Jun， XUE Xiaoou， MA Xiuli， LI Yanhua

Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China

Abstract： Objective To explore the characteristics of TCM constitution distribution in cervical lesions patients with high-risk human papillomavirus （HR-HPV） infection; To analyze the relationship between clinical characteristics and constitutional types; To provide evidence for the prevention and treatment of cervical lesions caused by HR-HPV infection in TCM. Methods Epidemiological methods was used; 135 cases of cervical lesions with HR-HPV infection were collected by questionnaire survey; their constitution distribution characteristics and the relationship between the main constitution types and the grade of cervical lesions， the characteristics of HR-HPV infection， age and the expression intensity of p16 anti-cancer protein were analyzed. Results The constitutional types of cervical lesions patients infected with HR-HPV were damp-heat， yang-deficiency， peace， qi-deficiency， qi-depression， yin-deficiency， phlegm-dampness， blood stasis and specific endowment in order from high to low， with statistical significance （P<0.05）. The degree of cervical lesions， the characteristics of HR-HPV infection， age and the expression of p16 anti-cancer protein of patients with different constitution were different， with statistical significance （P<0.05）. Conclusion The constitutional types of cervical lesions infected by HR-HPV are mainly damp-heat and yang deficiency， which are related to the degree of cervical lesions， HR-HPV infection characteristics， age， and p16 anti-cancer protein expression intensity.

Keywords： high-risk human papillomavirus; cervical lesions; TCM constitution; age; p16 anti-cancer protein; expression intensity

宫颈癌（cervical carcinoma）是目前全球范围内导致女性死亡的第四大癌症相关性疾病^[1]。流行病学研究显示，2015年我国宫颈癌新发病例近10万，约3万例死于该病^[2]。高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus，HR-HPV）感染是引发宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）从而进展为宫颈癌的主要原因^[3]，因此，防止HR-HPV感染是预防CIN及宫颈癌的关键。根据中医治未病理论，可在未发病时通过体质调理，改善体质状况，从而提高患者防御病邪的能力。遵循辨证论治原则，祛邪扶正，可改善已病患者的体质状况，增强其对已入侵病邪的抵御清除能力并固本防止复发。本研究通过对宫颈HR-HPV感染的宫颈病变患者体质类型及其临床特征进行研究，分析患者临床特征与体质类型的关系，为中医药防治HR-HPV感染所导致的宫颈病变提供依据。现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选择2018年11月-2019年7月北京中医药大学东直门医院HR-HPV感染行阴道镜活检或宫颈锥切术患者135例，包括宫颈炎29例，低级别鳞状上皮内病变（LSIL）45例，高级别鳞状上皮内病变（HSIL）53例，宫颈癌8例。年龄23～62岁，平均年龄

（41.48±11.23）岁。本研究经北京中医药大学东直门医院伦理委员会审查批准（DZMEC-KY-2019-99）。

1.2  西医诊断标准

1.2.1  宫颈高危型人乳头瘤病毒感染诊断标准

参照《宫颈病变三阶梯诊断技术》^[4]制定HR-HPV感染诊断标准。采用荧光PCR分型检测宫颈细胞中人乳头瘤病毒，其中16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68、82中任意一型为阳性即可诊断为HR-HPV感染，其中任意一型感染为单一感染，≥2型感染为复合感染。

1.2.2  宫颈病变诊断标准

根据《妇产科学》^[5]并结合病理报告制定宫颈病变诊断标准。将宫颈病变分为4级：宫颈炎，LSIL（包括核周挖空细胞或CINⅠ级），HSIL（包括CINⅡ～Ⅲ级），宫颈癌。

1.3  年龄分组标准

根据世界卫生组织年龄分段标准，将患者分为青年组（18～44岁）、中年组（45～59岁）、老年组（60～74岁）。

1.4  p16抑癌蛋白表达判定

采用免疫组化染色En Vision二步法检测阴道镜活检或宫颈锥切术后组织p16蛋白表达。参照文献[6]进行p16抑癌蛋白表达判定。p16以细胞核和/或细胞质棕黄色着色为阳性表达，按p16蛋白阳性细胞占总细胞比例分为4组：阳性细胞<10%为p16（-）组;10%～30%为p16（+）组;31%～50%为p16（++）组;>50%为p16（+++）组。

1.5  中医体质判定

参照《中医体质分类与判定（ZYYXH/T157-2009）》^[7]制定《宫颈病变患者体质调查量表》。该量表的一般资料包括患者姓名、性别、出生年月、年龄、学历、工作情况、初次性生活年龄、性伴侣数，四诊信息包括HR-HPV感染症状、舌象、脉象。由经统一培训的专业研究生于患者行阴道镜检查或宫颈锥切术前进行信息采集。

由2名高级职称医师负责质量及总体进度掌控，进行体质判断^[7]，以病变患者主要体质类型判定结果为“是”且转化分最高者为其体质类型，不考虑体质兼夹情况。

1.6  纳入标准

①符合上述西医诊断标准者;②经病理诊断宫颈病变定级明确者;③意识清醒，无明显语言障碍，认知功能正常，可描述病情者;④同意配合填寫完整的调查问卷者。

1.7  排除标准

①宫颈人乳头瘤病毒感染分型不明确者;②因各种原因不能或不愿行组织学检查，无法明确病理诊断者;③合并其他肺、肝、脾、肾、心脑血管和造血系统等严重原发性疾病或其他恶性肿瘤，可能对体质判断造成较多混杂因素者;④合并精神、神经疾病患者，不愿或无法配合者。

1.8  统计学方法

采用SPSS24.0统计软件进行分析。计量资料以

±s表示，采用t检验;计数资料以百分比表示，采用非参数检验或卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2  结果

2.1  宫颈高危型人乳头瘤病毒感染患者体质分布

135例HR-HPV感染的宫颈病变患者体质类型所占比例由高到低依次为：湿热质、阳虚质、平和质、气虚质、气郁质、阴虚质、痰湿质、血瘀质、特禀质，各组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

将135例HR-HPV感染的宫颈病变患者中体质类型例数相对较少者（占比<10%，包括气郁质、阴虚质、痰湿质、血瘀质、特禀质）合并为其他体质，对湿热质、阳虚质、平和质、气虚质及其他体质类型与宫颈病变级别、HR-HPV感染特点、年龄等关系进行分析。

2.2  不同程度宫颈病变患者主要体质类型比较

宫颈炎组以平和质、湿热质为主，LSIL组和HSIL组以阳虚质、湿热质为主，宫颈癌组以湿热质为主，宫颈炎组与HSIL组比较，差异有统计学意义（χ²=18.133，P<0.05）;宫颈炎组与宫颈癌组比较比较，差异有统计学意义（χ²=10.106，P<0.05）。见表2。

2.3  不同宫颈高危型人乳头瘤病毒感染特点患者主要体质类型比较

宫颈HR-HPV单一感染组以平和质、湿热质为主，复合感染组以湿热质、阳虚质为主，单一感染组与复合感染组比较，差异有统计学意义（χ²=12.480，P<0.05）。见表3。

2.4  不同年龄组患者主要体质类型比较

青年组以湿热质、平和质、阳虚质为主，中年组以阳虚质、湿热质、气虚质为主，老年组以阳虚质、气虚质为主。青年组与中年组比较，差异有统计学意义（χ²=12.944，P<0.05）;青年组与老年组比较，差异有统计学意义（χ²=14.111，P<0.05），见表4。

2.5  不同p16抑癌蛋白表达强度患者主要体质类型比较

p16（-）组、p16（+）组以平和质、阳虚质为主，p16（++）组、p16（+++）组以湿热质、阳虚质为主。p16（-）组与p16（+++）组比较，差异有统计学意义（χ²=14.126，P<0.05）;p16（+）组与p16（+++）组比较，差异有统计学意义（χ²=12.154，P<0.05）。见表5。

3  讨论

中医体质学说认为，体质是人体来源于先天，受后天饮食、情志、起居环境等因素影响而形成的相对稳定的固有特质，是人体未发病时长期存在的生理病理状态。《灵枢·百病始生》记载：“风雨寒热，不得虚，邪不能独伤人……此必因虚邪之风，与其身形，两虚相得，乃客其形。”说明疾病的发生与否及传变转归是机体内在环境与外界致病因素共同作用的结果。人体体质状态决定着其对某些致病因素的易感性及疾病传变方向。

3.1  体质与宫颈病变级别、宫颈高危型人乳头瘤病毒感染特点

HR-HPV是对人体体液分泌旺盛部位黏膜具有特殊亲嗜性的病毒。有研究发现，90%以上的HSIL患者伴HR-HPV感染，其感染可能与长期口服避孕药或糖皮质激素导致人体免疫力下降有关^[8-9]。免疫力在维持机体生理功能平衡与稳定方面发挥重要作用，偏颇体质在一定程度上体现了免疫失衡情况，为HR-HPV感染提供条件，进而引发CIN甚至癌变。

中医学无HR-HPV感染相关概念，根据其带下过多、色黄黏稠，赤白带下，同房出血等特点，可将其归属于“带下病”等范畴。《医宗金鉴》云：“带下者，由于劳伤冲任，风邪入于胞中，血受其邪，随人脏气湿热、湿寒所化。”说明带下病发病先有冲任之虚，后有邪气入侵，根据不同脏腑之气，从湿热或寒湿化生而成。带下病的形成离不开湿，《傅青主女科》论述带下病病机“带下俱是湿证”。人之体质禀赋的差异导致脏腑之气不同。王琦教授^[10]在讨论体质与发病相互关系时指出，某一体质对具有相似病机的某类疾病具有相似易罹性，这一体质即这类疾病的“共同土壤”。本研究显示宫颈HR-HPV感染患者体质类型以湿热质和阳虚质最多，印证了前人的病机论述，与朱丽红等^[11]研究认为CIN主要见于湿热质、阳虚质结果一致。本研究显示，HR-HPV單一感染多见于平和质、湿热质，复合感染多见于湿热质、阳虚质;宫颈炎组平和质居多，LSIL、HSIL、宫颈癌组均以湿热质、阳虚质为主。说明感染重、病情重者湿热体质和阳虚体质更加突出。以阳气亏虚为主要特征的阳虚质御邪能力不足，HR-HPV趁虚入侵。以湿热内蕴为主要特征的湿热质者能为HR-HPV提供适宜的生存环境，使这一类疾病有发生的“共同土壤”，易重复感染、多重感染或持续感染，进而引发宫颈上皮内病变，甚至进展为宫颈癌。

3.2  体质与年龄

体质随着年龄的增长发生改变^[12-13]。本研究表明，在HR-HPV感染的宫颈病变患者中，青年组和中年组以湿热质、阳虚质为主，老年组以阳虚质为主。现代社会青年人饮食过于肥甘厚腻，且过度饮酒、熬夜等现象普遍存在，日久伤脾，脾胃运化失常，痰湿水液内停，日久湿热内生或/和外感而成湿热质。湿热质与湿热之邪同气相求，机体易受HR-HPV侵袭，湿热之邪黏滞缠绵，HR-HPV难以清除或反复发病，进而导致宫颈病变。

《灵枢·天年》云：“四十岁，五脏六府十二经脉，皆大盛以平定，腠理始疏，荣华颓落，发颇斑白，平盛不摇，故好坐。”中老年在生理上各脏腑机能由盛逐渐转衰，如《素问·上古天真论篇》言：“五七阳明脉衰，面始焦，发始堕;六七，三阳脉衰于上，面皆焦，发始白。”女子35岁后脾胃是最早显现出衰老迹象的脏腑，阳明脉衰，温煦、受纳失职，面焦发堕;42岁后三阳脉衰，面焦发白。日久及肾，脾肾阳虚而成以虚寒表现为主要特征的阳虚质，此时伴随阳虚而来的是机体对外来致病邪气的防御及清除能力下降，HR-HPV感染难以消除而呈持续感染、多重感染、反复感染的状态，加之其他因素作用，从而引发病变。

3.3  体质与p16抑癌蛋白

目前，体质与肿瘤关系的研究越来越多，但关于病理蛋白与体质相关性研究较少。p16蛋白是最早被发现的抑癌蛋白之一，主要通过调控细胞周期实现抑瘤作用，当某些致病因素导致其缺失、突变或甲基化，失去对细胞周期的调控作用，细胞进入恶性增殖状态^[14]。因此，p16抑癌蛋白高表达仅见于细胞周期调控机制受损组织中。通过体质的基因、蛋白组学研究发现，湿热质与平和质比较，免疫应答、炎症、细胞凋亡等相关基因表达上调，阳虚质与平和质比较，免疫相关蛋白表达下调，p16抑癌蛋白是细胞凋亡相关蛋白之一^[15-16]。结合本研究结果，p16抑癌蛋白高表达主要见于湿热质、阳虚质患者，即宫颈病变患者体质类型与p16抑癌蛋白表达强弱有关。

本研究发现，HR-HPV感染的宫颈病变患者平和质居第三，平和质主要分布于宫颈炎组、单一HPV感染组、青年组、p16抑癌蛋白阴性表达组，这可能与本次研究HR-HPV感染人群以青年居多有关，而宫颈炎为HR-HPV感染创造条件，平和质者具有较强免疫防御功能，虽有HR-HPV感染但以单一感染为主，且可能通过自身免疫功能清除HR-HPV，从而避免严重宫颈病变的发生。

综上所述，HR-HPV感染的宫颈病变患者以湿热质、阳虚质多见，其主要体质类型与HR-HPV感染特点、年龄、p16抑癌蛋白表达强弱有关。提示临床防止HPV感染要注重调治患者偏颇体质，纠正未发病者的易患体质;对于轻度宫颈病变患者，应增强体质，提高机体疾病自愈可能;对于重度病变患者，应阻止病变进展，防止发生宫颈癌;对于癌变者，应固本扶正，防止其复发及远处转移，以达到“未病先防、既病防变、瘥后防复”的目的。但本研究范围较为局限，患者以青年人为主，样本量较小，后续应深入研究。

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（收稿日期：2019-08-17）

（修回日期：2019-09-08;编辑：季巍巍）

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81774360）

通讯作者：马秀丽，E-mail：maxl-2002@126.com