索磷布韦和维帕他韦联合利巴韦林治疗基因2、3型慢性丙型肝炎患者近期疗效和耐受性观察*

张晓伟，钟 蕊

目前，丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染呈全球性流行，不同种族、年龄、性别人群均对HCV易感。根据世界卫生组织统计，全球HCV感染率高达2.8%，其中2、3型HCV慢性感染者占35.0%左右。国内报道显示，1～59岁人群抗-HCV流行率约为0.43%，多见于1b型(56.8%)、2型(24.1%)和3型(9.1%)，与肝硬化、肝衰竭等的发生密切相关[1，2]。针对基因2、3型慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)患者，既往报道多给予聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林治疗，虽有助于清除病毒感染，缓解HCV感染相关的肝损害，阻止病情进展至肝硬化、肝衰竭，改善患者预后，但该治疗方案存在诸多禁忌证，如失代偿期肝硬化等，甲状腺功能紊乱或骨髓抑制等药物不良反应发生率高，患者耐受性较差[3，4]。近年来，有报道发现，索磷布韦联合维帕他韦治疗1b型CHC患者临床疗效确切，病毒学应答率高达95.0%[5]。索磷布韦和维帕他韦作为2018年中国国家药品监督管理局批准用于治疗成人HCV感染(基因1～6型)的新型药物，使用范围广泛，无需考虑有无肝硬化、代偿期或失代偿期肝硬化，具有广泛的临床应用价值。我们观察了索磷布韦和维帕他韦联合利巴韦林治疗基因2、3型CHC患者的短期疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年6月～2019年4月我们两医院收治的基因2、3型CHC患者58例，男51例，女7例；年龄18～85岁，平均年龄为(49.8±11.2)岁。诊断符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[6]，入选患者血清抗-HCV和丙型肝炎病毒核糖核酸(hepatitis C virus ribonucleic acid，HCV RNA)阳性>6个月，血清HCV RNA≥2000IU/ml，基因2、3型感染，既往未接受过索磷布韦/维帕他韦、利巴韦林或其他抗病毒治疗。排除标准：(1)基因2、3型CHC复治患者或其他基因型感染者；(2)合并乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒感染；(3)存在重要脏器病变或精神疾病；(4)伴有自身免疫性肝病；(5)器官移植者；(6)外周血血小板计数低于90×109/L、中性粒细胞计数低于1.5×109/L，血清白蛋白低于35 g/L，血红蛋白小于正常参考值下限，凝血酶原时间较正常值上限延长3 s以上，血清总胆红素高于正常参考值上限的2倍；(7)存在恶性肿瘤；(8)过敏体质或对本研究用药过敏；(9)妊娠或哺乳期妇女。采用抽签法随机将入选患者分为两组，每组29例，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。患者签署知情同意书，本研究获得我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 在对照组，给予利巴韦林(四川百利药业有限责任公司，国药准字H51023510)900～1200 mg.d-1分3次口服，干扰素α-2b(安徽安科生物工程股份有限公司，国药准字S20020032)6 MU肌肉注射，1次/d，1个月后改为隔日一次，观察3个月；在观察组，给予索磷布韦/维帕他韦(Gilead Sciences Ireland UC ，批准文号H20180024)联合利巴韦林治疗，利巴韦林用法同上，索磷布韦/维帕他韦1片口服，1次/d，持续治疗3个月。

1.3 检测方法 使用美国雅培公司生产的CELL-DYN 3700型血细胞分析仪检测血常规(上海羽朵生物科技有限公司)；使用美国ABI公司生产的ABI PrismsTM-7900实时荧光定量聚合酶链反应分析仪，采用荧光探针法检测血清HCV RNA载量(东北制药集团沈阳第一制药厂)；采用ELISA法检测血清抗-HCV(南京安培化工科技有限公司)；采用基因芯片法检测HCV基因分型(中国科学院上海微系统与信息技术研究所)。

1.4 疗效判定 按照《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[6]：(1)快速病毒学应答(extremely rapid virologic response，RVR)：治疗4周时血清HCV RNA定量<1×103IU/ml或下降≥2log10IU/ml；(2)早期病毒学应答(early virological response，EVR)：治疗12周时血清HCV RNA定量<1×103IU/ml或下降≥2log10IU/ml。

2 结果

2.1 两组早期病毒学应答率比较 观察组RVR和EVR均显著高于对照组(P<0.05，表1)。

表1 两组早期病毒学应答率(%)比较

与对照组比，①P<0.05

2.2 两组外周血白细胞、血小板和血红蛋白变化情况比较 在治疗4周时，观察组外周血白细胞计数显著高于对照组(P<0.05)；在治疗12周结束时，观察组外周血白细胞计数、血小板计数和血红蛋白水平均显著高于对照组(P<0.05，表2)。

表2 两组外周血白细胞、血小板和血红蛋白水平比较

与对照组比，①P<0.05

2.3 两组不良反应发生率比较 两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05，表3)。两组均无因药物不良反应而终止治疗情况出现。

表3 两组不良反应发生率(%)比较

3 讨论

HCV感染属世界流行性疾病，主要经血液/体液传播，国内主要以基因1b、2a、3型HCV感染为主，其中基因2、3型HCV感染约占33.2%左右，而约20%～30%患者10～20年后可能演变为肝硬化甚至肝细胞癌[7，8]。目前，针对基因2、3型CHC患者，临床上治疗主要以清除或持续抑制体内HCV复制，减轻或改善肝损害，阻止病情进展为肝硬化、肝衰竭甚至肝细胞癌为目的。现在临床上，治疗基因2、3型CHC患者多采用直接抗病毒药物，药物直接作用于丙型肝炎病毒蛋白酶、RNA聚合酶等病毒复制的关键环节，从而抑制病毒复制。以往临床上多采用聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林治疗，虽能早期清除病毒感染，有效预防CHC复发，提高持久病毒学应答率，但有报道显示，标准疗法对基因1型CHC患者的治疗成功率处在44%～70%之间，提示其临床疗效还不满意[9，10]。近几年，直接抗病毒药物治疗CHC患者较为广泛，基于直接抗病毒药物的无干扰素治疗方案，如索磷布韦联合利巴韦林、索磷布韦联合达拉他韦等，已取代聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林方案成为了治疗CHC的标准方案[11，12]。

本研究结果显示，观察组RVR和EVR显著高于对照组，提示索磷布韦/维帕他韦联合利巴韦林治疗基因2、3型CHC患者临床疗效确切。以索磷布韦为基础的方案，如索磷布韦联合维帕他韦，治疗基因2、3型CHC患者病毒学应答率颇佳[13]。采取不依赖干扰素的直接抗病毒药物(如索磷布韦/维帕他韦等)治疗的不良反应小，患者依从性好，对HCV 1型难治性患者疗效较好，其持续病毒学应答率(SVR)上升至95%左右[14]。另有报道指出，索磷布韦/维帕他韦治疗成人HCV感染(基因1～6型)患者具有良好的效果，SVR可达95.0%～98.0%[15，16]。索磷布韦/维帕他韦属于第三代直接抗病毒药物，被称为吉三代，是由维帕他韦与索磷布韦组成的固定复方制剂，其中维帕他韦属抗HCV药物，对所有基因型HCV均有一定的抑制作用，且抗病毒作用强，存在较高的耐药屏障，而索磷布韦属核苷类聚合酶抑制剂，为泛基因型抗HCV药物，口服后能快速被吸收，于肝脏中代谢为三磷酸尿嘧啶类似物，经与NS5B正常底物竞争性结合，插入至合成的核苷酸链中，促使核苷酸链的终止，最终发挥抗病毒作用[17，18]。利巴韦林属人工合成核苷酸类药物，能抑制RNA聚合酶而发挥抗病毒作用。我们认为，索磷布韦/维帕他韦主要经阻断HCV复制过程中关键物质，如NS5B RNA聚合酶，促使HCV无法实现复制，而联合利巴韦林，可增强抑制病毒复制作用，经直接干扰、阻断HCV核苷酸链的复制，实现抗病毒治疗的目的。

本研究结果显示，在治疗12周时，观察组外周血白细胞计数显著高于对照组，提示DAA药物的降低白细胞副作用相对较轻，与既往报道[19]结果相似。HCV对索磷布韦/维帕他韦不易产生耐药性，即便出现耐药性，停药后耐药病毒也会迅速消失，因此该药物联合属于高耐药屏障药物[20]。一般认为，直接抗病毒药物常见不良反应为头痛、恶心等，多出现在用药2周内，用药4周后基本可自行缓解。利巴韦林可能引起皮疹、恶心、头痛、贫血、发热等不良反应。索磷布韦/维帕他韦联合利巴韦林并不会增加药物不良反应，但具有协同抗病毒作用，能减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制HCV复制，而大部分患者可耐受药物的不良反应，其安全性较好。

综上所述，应用索磷布韦/维帕他韦联合利巴韦林治疗基因2、3型CHC患者具有重要的临床价值，值得进一步观察其长期疗效。因索磷布韦/维帕他韦属于新型应用的药物，2018年才被中国国家药品监督管理局批准用于治疗成人HCV感染(基因1～6型)，临床应用时间较短，其远期疗效尚不明确。本研究纳入患者数较少，可能存在抽样误差，故今后尚需更多的临床对照试验以判断其长期疗效。