丹皮酚巴布剂的基质处方研究*

刘龙云，何晓梅，方丽波，刘修树，何晓丽

(1 合肥职业技术学院生物工程学院，安徽 合肥 230000；2 皖西学院生物与制药工程学院，安徽 六安 237012)

随着医药行业的发展，药物剂型越来越多种多样。经皮给药系统逐渐被广泛应用，越来越多药物的研究方向开始转向经皮给药系统。巴布剂是用水溶性的高分子聚合物作为基质骨架材料的外用贴剂，由于具有载药量大、给药方便、无刺激、可以随时终止给药、反复揭贴、剂量准确等优点，在医药行业也得了快速发展[1]。

丹皮酚是从毛茛科牡丹花的根皮中提取出来的一种中药材，具有催眠、镇静、镇痛、解热、抗炎、抗菌等药理作用[2]。除此之外，丹皮酚还广泛应用于日化用品，这是由于丹皮酚还能有效抑制细胞内O2·自由基的产生，有使皮肤增白的作用，可将皮肤中沉积得色素还原，使其退色，具因此有消淤淡斑、消炎、消肿、止痛、抗过敏、抗病毒的作用[3]。目前市场上有丹皮酚片剂和丹皮酚软膏剂。片剂顺应性差，有首过效应；软膏剂使用方便，但剂量不易控制。丹皮酚巴布剂属于中药的新型改良剂型，能够改善机体的耐受性，易吸收，剂量易于控制，稳定性好，能够弥补目前市售剂型的缺点，提高丹皮酚的用药安全性和使用顺应性[4]。

本文通过单因素和正交实验研究丹皮酚巴布剂基质的处方配比，希望为丹皮酚巴布剂的研究奠定基础。

1 材料与仪器

1.1 主要试剂

甘油、丙二醇、聚乙烯醇、三乙醇胺、柠檬酸、柠檬酸钠等试剂均为分析纯;高岭土、明胶、羧甲基纤维素钠、卡波姆940等药品均为药用级;蒸馏水(娃哈哈集团);丹皮酚提取物。

1.2 主要仪器

电子天平，上海实验仪器厂；ZK-82A真空干燥箱，上海实验仪器厂；DF-1集热式磁力搅拌器，江苏金城国胜实验仪器厂；BC-W201恒温水浴锅，上海贝凯生物化工设备有限公司；初黏力测定仪，持黏力测定装置，测试用钢球。

2 方法与评价

2.1 工艺流程

首先将蒸馏水、甘油、丙二醇混合成均匀溶液，取适量卡波姆940加入混合溶液过夜充分溶胀后，用三乙醇胺调pH至8.0。另娶等量明胶、聚乙烯醇、CMCNa加混合溶液，搅拌溶胀。再取高岭土加混合溶液后混合成均匀的悬浊液。最后将溶胀后的卡波姆940溶液，明胶、聚乙烯醇、CMCNa混合溶液，高岭土混悬液和柠檬酸及柠檬酸钠混合，水浴搅拌，涂布。用该法制作成的巴布剂形性比较好，工艺方法简单，操作方便[6]。本处方中高岭土为赋形剂 ；明胶，CMCNa，聚乙烯醇为增粘剂；甘油，丙二醇，卡波姆940为保湿剂；柠檬酸，柠檬酸钠为交联剂。

2.2 评价指标

以各组分不同配比形成巴布剂基质的初黏力、持黏力和感官综合评价得分作为评价指标，进行综合评分[7-9]。感官指标测试人员由五人组成，结果取平均值，三项之和记为感官综合评分，最高总分是25分。

初黏力测定方法：把初粘性测试仪中的倾斜板调整角度，至与水平面成30度角，将供试品巴布贴剂的粘性面向上，固定在初粘性测试仪的倾斜板上。用不锈钢球置于倾斜板上的钢球放置区，调整好初始位置后释放钢球，球会滚动并经过巴布贴剂的黏性面，能够粘住的最大球号钢球，记为初黏力评价指标。

持黏力测定方法：把贴有供试品巴布剂的实验板垂直吊挂在持黏力测定仪的实验架上，按照标准操作，下端悬挂上规定重量的砝码，供试品巴布剂完全脱离实验架的时间记为巴布剂的持黏力评价指标。

感官综合评价：考虑到涂展性和均匀性是可以通过涂布机的参数控制的，所以选择图展性、皮肤追随性、基质残留度和反复揭帖性为供试品巴布剂的性能评价指标。每一项的检测的具体方式如下：图展性采用粘基力判别方法，涂布时膏体不断条为10分，段条严重以至于无法涂布为0分，其余对比满分和零分，酌情给分；皮肤追随性是日本评价巴布剂的常用方法，将供试品巴布剂贴于成年男性手腕背部，用大力甩10下，不脱落者为10分，甩8下脱落为8分，依次为6分、4分、2分；基质残留度根据每次揭帖后均留住皮肤的基质残留的多少，完全无基质残留在皮肤者为10分，根据由少到多依次递减8分、6分、4分、2分；反复揭帖性是将成型巴布剂反复揭开、黏贴于手腕背部，重复3次，揭开或黏贴的间隔为5 min。第三次黏贴于背部后大力甩10下不脱落者为10分，甩8下脱落为8分，如此递减依次为6分、4分、2分。

2.3 基质配方比例研究

在丹皮酚巴布剂的制作过程中，辅料分为两种，第一种辅料如甘油、丙二醇等，在同类实验中常被用到，已有较理想的配方范围[10]，且他们不是重要的影响因素，故预先通过单因素实验确定用量，不纳入正交实验考察范围。第二种辅料是影响重大的，他们的用量会影响丹皮酚巴布剂的各项评价指标，如卡波姆940、CMC-Na、高岭土和明胶。

2.4 单因素实验

根据辅料的不同作用，设计不同辅料的评价指标。高岭土为赋形剂(骨架材料)，明胶、CMCNa、聚乙烯醇为增粘剂，甘油、丙二醇、卡波姆940为保湿剂，以图展性、皮肤追随性、反复粘贴性、膜残留量为考察指标。依据“2.1”巴布剂基质的制作工艺流程，除考察因素外，其他因素固定不变，根据评价指标，确定各种辅料的用量范围，单因素考察结果如表1所示。

表1 单因素考察结果Table 1 Results of single factor investigation

结果确定各基质的用量分别为高岭土23～29 g，明胶1.5～3.5 g，卡波姆1.5～4.5 g，甘油30～40 g，丙二醇30～40 g。

2.5 正交实验

2.5.1 正交实验设计

故本实验定甘油、丙二醇、水、聚乙烯醇、柠檬酸和柠檬酸钠的用量分别为35.0 g、35.0 g、40.0 g、1.0 g、0.5 g、0.5 g。将卡波姆940、CMC-Na、高岭土和明胶定为考察因素，以初黏力、持黏力以及感官综合评价综合评分为考察指标，根据上述工艺流程，在单因素考察的基础上，各设定三个实验水平，采用L9(34)设计方案进行正交实验(表2)，以确定巴布剂基质中各组分的最佳处方[11-13]。

表2 正交实验因素水平表Table 2 Orthogonal test factor level table

2.5.2 正交实验结果及分析

正交实验结果见表3。采取综合平衡法进行分析：对于巴布剂初黏力，最优水平组合为A1B2C3D3，而根据极差R可知，各因素对初黏力的影响顺序依次为：卡波姆940(A)>高岭土(C)>CMC-Na(B)>明胶(D)，A因素即卡波姆是影响初黏力最主要因素，随着卡波姆用量的增加，巴布剂的初黏力也不断增加；对于持黏力，最优水平组合为A2B2C3D2，而根据极差R可知，各因素对持黏力的影响顺序依次为：CMC-Na(B)>卡波姆94(A)>高岭土(C)>明胶(D)，B因素是影响持黏力的主要因素；对于感官综合评价，最优水平组合A2B1C3D1，而根据极差R可知，各因素对感官综合评价的影响顺序依次为：高岭土(C)>卡波姆940(A)>CMC-Na(B)>明胶(D)，C因素即高岭土是影响巴布剂感官综合评价的主要因素[14]。综合考虑初黏力、持黏力以及感官综合评价确定最优处方为A2B2C3D1，即确定最优处方中卡波姆940 3.0 g，CMC-Na 3.5 g，高岭土29.0 g，明胶1.5 g。

表3 正交实验结果及分析Table 3 Orthogonal test results and analysis

2.5.3 验证实验

表4 验证实验结果Table 4 Verification test results

用最佳处方制备4批样品，在制备成型后分别进行初黏力、持黏力以及感官综合评分测定，结果如表4所示，综合考虑初黏力、持黏力以及感官综合评价确定最佳配方应为A2B2C3D1，即卡波姆3 g，CMC-Na 3.5 g，高岭土29 g，明胶1.5 g时制备的巴布剂基质效果最好，按优化配方制备出来的巴布剂，无论是初黏力、持黏力还是感官综合评价均很好，符合巴布剂制备要求。

3 结 论

巴布剂基质最优配方为：甘油35.0 g、丙二醇35.0 g、水40.0 g、聚乙烯醇1.0 g、柠檬酸0.5 g，柠檬酸钠0.5 g，卡波姆940 3.0 g，CMC-Na 3.5 g，高岭土29.0 g，明胶1.5 g，此配方具有良好的初黏力、持黏力，感官综合评价得分较高。本实验考察巴布剂基质中几种主要辅料的的用量对酚巴布剂的初黏力、持黏力和感官综合评价的影响，从中筛选较优处方，是丹皮酚巴布剂能够达到较高的质量水平，同时使巴布剂使用舒适，保湿性，成型性，反复结贴性等较强。实验设备简单，方法易操作，可验证性强。

3.1 卡波姆和明胶的溶胀问题

卡波姆940，明胶的溶胀时间和加入混合溶液的量对实验有显著影响，溶胀时间过短或加入混合溶液的量不足，会导致巴布剂成形性较差，有流膏的现象，通过实验发现，卡波姆940 3.0 g加混合溶液45 mL，溶胀24 h，明胶2.5 g混合溶液15 mg溶胀12 h，制得的丹皮酚巴布剂初黏力、持黏力、和感官综合评价均较佳。本实验初期，在卡波姆的溶胀时间方面把握不准确，当溶胀时间不足，会出现卡波姆浓度不均匀，直接影响主药丹皮酚的含量均匀度。造成在含量分析的时候，所取的样品含量差异较大。加长溶胀时间至24 h后，此问题没有再出现。

3.2 关于处方中丹皮酚的问题

由于本实验是丹皮酚巴布剂系列实验中的一部分，仅研究承载丹皮酚的巴布剂的处方。另已通过方法学实验证明将丹皮酚提取物加入巴布剂基质处方中，涂布制成巴布剂后，经含量检测，丹皮酚含量不变，稳定性较好[5]。说明基质处方中的辅料与丹皮酚份相容性较好，所得的处方能够满足丹皮酚巴布剂的承载需求。