Del Nido心脏停搏液在成人联合瓣膜手术中的临床研究＊

邹华西，黄文雄，周学亮，黄璜，黎扬，吴起才

（南昌大学第一附属医院心脏大血管外科，南昌330006）

心脏停搏液的选择是心脏手术中重要的心肌保护策略，目前关于最理想的心脏停搏液尚无统一结论[1]。传统的St.Thomas心脏停搏液及其改良配方由于灌注间隔短，常需多次灌注，影响手术的连贯性，潜在延长了主动脉阻断时间[2]，此不足在联合瓣膜手术等较复杂、耗时长的手术中更为突出。DN液是针对小儿心脏手术特点所开发的一种缺血耐受效能好，灌注间隔久的停搏液，其在小儿心脏手术中应用多年，已被证实疗效确切[3]。近期国内外多项研究表明DN液在成人心脏手术中同样可达到可靠的心肌保护效果[4,5]。由于其在国内的应用较晚，在联合瓣膜手术等耗时较长的术式中研究偏少，且其中回顾性研究居多[6,7]。为此，我们进行了一项临床队列研究将DN液与MST液进行比较，评价DN液在成人联合瓣膜手术中的应用情况及心肌保护效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选取了2018年3月-2019年2月在我院行联合瓣膜手术的成年患者为研究对象。将2018年3月至2018年8月的患者纳入MST组，将2018年9月至2019年2月的患者纳入DN组。经患者及相关家属知情同意，术前签署知情同意书。根据分组信息，分别采用MST液和DN液作为心脏停搏液。纳入标准为术前于我院行经胸心脏彩超明确诊断、完善相关术前检验检查、具备二尖瓣及主动脉瓣成形或置换手术指征的患者。排外标准：⑴同期行冠状动脉搭桥术；⑵术中探查后未行联合瓣膜手术；⑶重要临床资料失访的研究对象。共119例患者可纳入研究，其中DN组63例，MST组56例。两组患者术前临床资料未见明显差异，见表1。

表1 术前资料

1.2 麻醉及手术方法 所有患者常规采用静吸复合全身麻醉，术中监测各项生命体征，激活全血凝固时间(ACT)，血气分析，尿量等。取胸部正中切口，经升主动脉、上下腔静脉插管建立体外循环，转流平衡后降温，阻断升主动脉，经主动脉根部或者经左右冠状动脉口顺灌停搏液诱导心脏停搏，探查主动脉瓣、二尖瓣及三尖瓣，根据探查情况，行瓣膜成形或置换手术，复温排气后开放循环，复跳良好之后撤除体外循环，严密止血，逐层关胸，所有手术均由我院高年资主任医师主刀完成，术后均送入CICU监护接受标准化治疗。

1.3 体外循环管理方法 结合波士顿儿童医院对DN液的推荐用法及我院临床经验[4]，采用以下体外循环管理方法：应用人工血泵、成人膜式氧合器，成人体外循环管路等我院常规体外循环灌注装置。预充方案中晶体液使用复方电解质注射液，胶体液使用琥珀酰明胶及白蛋白。全身肝素化并维持激活全血凝固时间(ACT)480s以上。停搏液温度保持8-12℃，灌注流量约为400 ml/min，灌注压力保持200-250 mmHg。降温速度保持1℃/min，转流平均灌注压维持在50-80mmHg左右。CPB期间持续监测血流动力学指标，根据血气分析调整酸碱平衡。转中HCT维持在25%左右，常规超滤。阻断升主动脉后，MST组采用20 ml/kg的初始剂量，每30 mins以5-10 ml/kg的剂量复灌维持。DN组同样采用20 ml/kg的初始剂量，最大初始剂量为1000 ml，当主动脉阻断时间超过90 mins者，若预计继续阻断主动脉时间少于30 mins，以10 ml/kg的剂量复灌；若预计继续阻断主动脉时间超过30 mins，以20 ml/kg的剂量复灌。主动脉阻断期间出现室性肌电活动时加灌300 ml灌注液。心脏表面放置冰泥进行局部降温，开放升主动脉前缓慢复温，开放升主动脉后若持续室颤则应用非同步直流电复律，视复跳情况应用临时起搏器。体外循环辅助至循环稳定后缓慢平稳脱机。两组停搏液配方详见表2。

1.4 采集标本及收集资料 分别于体外循环前(T1)、术后24 h（T2）、术后48 h（T3）3个时间点从中心静脉采血进行生化检测，检测项目包括肌钙蛋白-I(cTn-I)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血肌酐(Scr)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血糖(Glu)等生化指标，检测方法采用酶联免疫吸附法。记录体外循环时间、主动脉阻断时间、灌注次数、复跳情况、围术期输血量、机械通气时间、术后正性肌力药物、血管活性药物、胰岛素使用情况、术后ICU监护时间、术后心脏彩超、并发症的发生率等围术期临床资料。

表2 停搏液配方

1.5 统计学分析 采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计数资料用例数表示，采用Fisher精确概率检验;计量资料以平均数±标准差表示，偏态分布的计量单位则以中位数（四分位数间距）表示，计量单位组间比较采用t检验或成组Wilcoxon秩检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 围术期临床指标 所有患者均顺利完成手术，在术中，DN组的体外循环时间及主动脉阻断时间更短，灌注次数更少，自动复跳率更高，差异有统计学意义(P＜0.05)，两组在体外循环辅助时间上无明显差异，术中临床资料详见表3。在术后，DN组胰岛素使用率低于MST组，差异有统计学意义(P＜0.05)，两组在机械通气时间、正性肌力药物使用时间、异体输血、IABP使用、心脏射血分数、ICU停留时间、住院时间上无明显差异。两组术后主要并发症发生率无明显差异，MST组1例因心脏骤停死亡，余患者均顺利出院。术后临床资料详见表4。2.2生化指标 两组的心肌损伤标志物cTn-I与CK-MB及炎性因子IL-6与TNF-α在T2均明显增高，在T3仍处较高水平，但呈下降趋势。肝肾功能指标Scr、ALT、AST及血糖同样在T2明显增高，并于T3下降。两组间的血生化结果在各时间点上差异均无统计学意义(P＞0.05)，详见表5。

表3 两组术中主要指标比较(例)

表4 两组术后主要指标比较(例)

3 讨论

随着心脏外科微创化发展，在保证心肌保护效果的前提下延长心脏停搏液灌注间隔，简化灌注操作，成为外科医生新的目标[8]。在本次研究结果中，DN液单灌率达84%，且在减少灌注次数，延长灌注间歇，缩短主动脉阻断时间及体外循环时间的同时，没有增加额外的肝肾功能负担，也未提高术后并发症的发生率。在心肌保护方面，两组各时间点的cTn-I与CK-MB等心肌损伤标志物均无明显差异，表明DN液在提供安全有效的长时间停搏时，并不增加心肌损伤，而这得益于DN液组分所提供的能量支持、缓冲能力及对细胞内Ca2+超载的缓解作用[3,6]。

表5 两组各时间点血生化结果比较

尽管两组术后心肌标志物无明显差异，但DN组开放循环后的自动复跳率显著高于MST组，电除颤率低，提示DN液可能具有更好的心肌保护能力，且电除颤本身便是造成心肌损伤的因素之一。高自动复跳率可能与DN液中添加的利多卡因有关，但尚需更多的研究来明确DN液高自动复跳率的机理及意义[9,10]。

由于心脏手术中心肌缺血再灌注损伤及全身炎性反应的发生，术后血清炎性因子常相对应升高[11]。研究表明，TNF-α等炎性因子的升高与患者心脏手术术后并发症发生率及死亡率有着紧密联系[12,13]。在本研究中，两组血清炎性因子在各时间段的差异均无统计学意义。由于通过中心静脉置管采集的血液样本在反映心肌缺血再灌注损伤上的敏感度并不高，主要受全身炎性反应影响，我们认为DN液在延长灌注间歇的同时，并未加重全身炎性反应。这与术后临床资料的对比结果也是相一致的。

心脏手术术后常因手术应激、糖代谢异常等多种原因导致血糖升高，且升高程度与体外循环时间延长正相关[14]。研究表明，术后高血糖与心脏手术术后机械通气时间延长、住院时间延长和并发症发生率提升明显相关，术后良好的血糖控制能改善患者的预后[15,16]。在本研究中，DN组的胰岛素使用率明显低于MST组，意味着DN液的使用有助于术后血糖控制，这可能得益于DN液的不含糖基液及DN组更短的体外循环时间。尽管由于良好的液体管理及药物使用，两组峰值血糖并无统计学差异，但我们认为优化术后血糖控制是应用DN液的潜在优势之一，在糖尿病患者上该优势可能更为突出。

有研究指出DN液中所含的高浓度K+可能会对缺血再灌注的心肌产生去极化损伤，长时间的灌注间歇会导致冠脉内蓄积的有害代谢产物得不到及时的冲除[12]。伴有肾功能不全的患者可能无法耐受DN液的钾负荷。这些机制是DN液在心肌保护上潜在的不足，但在本研究中，这些潜在的不足并未使得两组临床结果出现明显差异。

对于DN液的各式改良及适用范围的扩展，相关研究正在全球范围内进行着[17]。国内上海中山医院结合其自身临床经验对DN液的灌注策略进行了一定的改良，短期效果理想[18]。研究报道DN液在微创瓣膜手术及大血管手术中同样可以安全有效的应用[19,20]，较之以往在此类手术中常应用的HTK停搏液，DN液在节约费用的同时，其所含的血液成分提供了更好的缓冲能力，并有助于改善使用纯晶体停搏液带来的血液稀释等问题[21]。应用DN液逆灌或顺逆灌联合灌注可能在冠脉搭桥术等部分术式中提供更好的心肌保护[22]。但尚需更多研究来支持以上结论。

综上所述，DN液在成人联合瓣膜手术中的应用可减少灌注次数，缩短主动脉阻断时间及体外循环时间，并提供有效的心肌保护作用，且在提高术中自动复跳率及优化术后血糖控制等方面具备潜在的优势，可以安全、有效的应用于成人联合瓣膜手术。但本研究样本量偏少，且未将心肌细胞超微细胞学改变等指标纳入观测，具有一定的局限性，需进行更多的多中心、大样本、前瞻性随机对照研究以明确DN液的临床疗效，进一步规范灌注策略并了解其潜在不足。