茵陈柴胡汤对妊娠期肝内胆汁淤积症患者糖脂代谢及MRP表达的影响

王英 弓翠屏 白雪

摘要 目的：探究茵陈柴胡汤对妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）糖脂代谢及胎盘胆盐载体（MRP）表达影响性。方法：选取2016年12月至2018年12月山东省立第三医院收治的ICP患者112例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组56例。对照组常规治疗，观察组常规治疗基础上加用茵陈柴胡汤，均治疗2周。比较治疗前后肝功能、免疫功能、糖脂指标、胎盘组织MRP变化以及妊娠结局。结果：1）治疗后2组TBA、CG、ALT、AST、HbA1c、FPG、TG、TC、LDL-C、IL-12、TNF-α较治疗前均下降（P<0.05），HDL-C、IL-4较治疗前均升高（P<0.05），观察组优于对照组（P<0.05）。2）治疗后2组胎盘组织MRP1、MRP2较治疗前均显著升高（P<0.05），观察组优于对照组（P<0.05）。3）治疗后观察组早产、新生儿窘迫、羊水粪染、新生儿窒息、剖宫产发生率显著低于对照组，体质量高于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：茵陈柴胡湯能通过改善ICP糖脂代谢及胎盘MRP，提高免疫功能和肝功能，从而改善母婴结局。

关键词 茵陈柴胡汤;妊娠期;肝内胆汁淤积症;糖脂代谢;胎盘胆盐载体;免疫功能;母婴结局;肝功能

Effects of Yinchen Chaihu Decoction on Glucose and Lipid Metabolism and MRP Expression of ICP Patients

WANG Ying，GONG Cuiping，BAI Xue

（Department of Obstetrics，Shandong Provincial Third Hospital，Jinan 250031，China）

Abstract Objective：To investigate the influence of Yinchen Chaihu Decoction on glucose and lipid metabolism and placental bile salt carrier （MRP） expression in intrahepatic cholestasis of pregnancy （ICP）. Methods：A total of 112 patients with ICP were included，and were randomly divided into a control group （56 cases） and a study group （56 cases），according to random number expression method. The control group was treated routinely，and the observation group was treated with Yinchen Chaihu Decoction on the basis of routine treatment，and both were treated for 2 weeks. Liver function，immune function，glucose and lipid indexes，placental tissue MRP changes and pregnancy outcome were compared before and after treatment. Results：1）After treatment，TBA，CG，ALT，AST，HbA1c，FPG，TG，TC，LDL-C，IL-12，TNF-α were all lower than those before treatment （P<0.05），HDL-C，IL-4 were higher than those before treatment （P<0.05），and the study group was better than the control group （P<0.05）. 2）After treatment，placental tissue MRP1 and MRP2 in both groups were significantly higher than those before treatment （P<0.05），and the study group was better than the control group （P<0.05）. 3）After treatment，the incidences of premature delivery，neonatal distress，amniotic fluid，neonatal asphyxia，and cesarean delivery were significantly lower in the study group than in the control group，and their body weight was higher than that in the control group. Conclusion：Yinchen Chaihu Decoction can improve maternal and infant outcomes by improving ICP glucose and lipid metabolism and placental MRP，and improving immune function and liver function.

Keywords Yinchen Chaihu Decoction; Pregnancy; Intrahepatic cholestasis; Glucolipid metabolism; Placental bile salt carrier; Immune function; Maternal and Infant Outcomes; Liver function

中图分类号：R271.41;R271.9文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.06.017

妊娠期肝内胆汁淤积症（Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy，ICP）是妊娠期特异性肝病，是指母胎血清总胆汁酸异常升高，伴有皮肤瘙痒、肝功能异常的一种疾病。流行病调查显示，ICP全球发病率为0.6%～10%，我国发病率4.5%[1]。一般产妇在分娩后迅速消失或恢复正常，但妊娠期肝内胆汁瘀积会造成新生儿窒息、早产、宫内窘迫等，甚至会导致突发性死胎，严重威胁妊娠母婴结局。西医在治疗上仍无确切方法，主要以地塞米松、熊去氧胆酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等治疗，熊去氧胆酸能增加胆汁酸分泌，促使其成分变化，发挥利胆作用，和内源性胆汁酸竞争，从而降低血清中胆盐，同时保护肝细胞促进胆汁分泌[2]。这些药物能降低胆汁酸水平，从而延长孕周，降低不良妊娠结局。但临床上仍有一定局限性，如停药后复发。而中医药治疗ICP具有其独特优势。中医学將ICP归属为“妊娠黄疸”“妊娠身痒”范畴，痒者为虚，因妊娠期阴血下注冲任二脉，胞宫聚以养胎，阴血偏虚，随着胎体变大，胎气阻滞，气血运行不畅，气滞血瘀，化燥生风，肌肤失养而生瘙痒之症。妊娠期虚火内生，阳气亢盛，若肝气不畅者，伴脾虚，积聚成湿，肝失疏泄，气郁化热，湿热熏蒸肝胆，胆汁外泄而发病[3]。在治疗上以健脾利湿、清肝利胆。本次研究采用茵陈柴胡汤治疗ICP取得较好结果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年12月至2018年12月山东省立第三医院收治的ICP患者112例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组56例。2组患者年龄、性别、病程、孕周、胎次、ALT、临床症状比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本方案经医院伦理委员会审核批准实施[伦理审批号：2016（伦）审第15号]。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参考《妇产科学》[4]，临床表现为孕中晚期出现无诱因下皮肤瘙痒、黄疸等症状。实验室检查为总胆汁酸>10 μmol/L，肝功能中ALT、谷草转氨酶（AST）轻中度升高，病理检查为肝细胞无明显炎性反应和变形表现，轻度胆红素瘀积，毛细血管轻度扩张，胆汁瘀积。中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》[5]，辨证为黄疸，证型为湿热内蕴。主症为皮肤瘙痒、抓破后渗水，皮肤巩膜黄染。次症为心中烦躁、胸闷脘痞，口干不欲饮，小便短黄，腹胀便溏，舌厚腻微黄，脉濡滑数。

1.3 纳入标准 1）符合以上诊断标准者;2）年龄20～35岁;3）单胎妊娠28～36周，胎儿发育正常，无生长受限;4）患者签署知情同意书;5）近期未使用性激素药物;6）否认高血压、糖尿病、病毒性肝炎等其他传染病，无其他妊娠并发症。

1.4 排除标准 1）多胎畸形、生长发育异常、羊水、脐带异常者;2）伴有严重心、肝、肾和血液系统等疾病者，精神病患者;3）清热疾病引起皮肤瘙痒、黄疸、肝功能异常;4）伴有可能影响疗效观察指标，判断的其他生理或病理状况;5）不愿参与或配合者。

1.5 脱落与剔除标准 1）自行退出患者;2）依从性差，无法判断疗效者;3）发生严重不良事件或出现特殊生理变化者。

1.6 治疗方法 对照组予熊去氧胆酸（四川科瑞德制药有限公司，国药准字H20123205）250 mg/次，3次/d口服;地塞米松（上海通用药业股份有限公司，国药准字H31021399）100 mg加入10%葡萄糖注射液500 mL静脉滴注，1次/d，连续治疗2周。观察组在对照组基础上加用茵陈柴胡汤治疗。药物组成有茵陈20 g、柴胡10 g、栀子10 g、枳壳10 g、白术10 g、厚朴10 g、黄芩10 g、青蒿10 g、夏枯草15 g、益母草15 g、制大黄5 g，每日1剂，水煎服，连续治疗2周。另外随症加减，如便溏者加木香10 g、炒扁豆20 g;烦热难入睡加钩藤、酸枣仁各10 g;脾虚加怀山药、茯苓各10 g;肾虚加枸杞子、川续断各10 g;瘙痒明显加蝉蜕、僵蚕、防风各10 g;腰腹疼痛、胎动不安加川续断、杜仲各10 g。所有中药材均来自本院中药房。

1.7 观察指标

观察2组治疗前、完成治疗后肝功能、免疫功能变化并比较;观察2组治疗前、完成治疗后糖脂指标、胎盘组织MRP变化并比较;完成治疗后进行妊娠结局比较。

1.7.1 2组患者肝功能比较 观察2组治疗前、完成治疗后肝功能指标TBA、CG、ALT、AST变化并比较。空腹抽取静脉血5 mL，移入真空枸橼酸纳抗凝管、离心、分离血清，采用酶联免疫吸附法进行，仪器为美谷分子仪器（上海）有限公司生产的SpectraMax i3x多功能酶标仪，试剂购自广州惠仁有限公司[6]。

1.7.2 2组患者糖脂指标评价 观察2组治疗前、完成治疗后糖脂指标HbA1c、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C变化并比较。空腹抽取静脉血3 mL，2 000 r/min离心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒均由该公司提供[7]。

1.7.3 2组患者胎盘组织MRP指标评价 观察2组治疗前、完成治疗后MRP变化并比较。取外周血10 mL，加入淋巴细胞提取物分离收集单核细胞，加蛋白裂解液进行分裂解蛋白后高速离心，取上层清液，进行蛋白水平检测。蛋白变性后进行电泳跑胶，进行封闭处理，加入相应一抗及二抗，最后显影检测蛋白水平[8]。

1.7.4 2组患者妊娠结局比较 观察2组妊娠结局，结局包括早产、新生儿窘迫、羊水粪染、新生儿窒息、体质量、分娩方式（顺产/剖宫产）[9]。

1.7.5 2组患者免疫功能比较 观察2组免疫功能指标IL-12、TNF-α、IL-4变化并比较。空腹抽取静脉血3 mL，2 000 r/min离心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒均由该公司提供。

1.8 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，本研究所有数据均符合正态分布，用t检验进行。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者肝功能指标比较 完成治疗后2组TBA、CG、ALT、AST较治疗前均显著下降（P<0.05），完成治疗后观察组以上指标均显著低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者糖脂指标比较 完成治疗后2组HDL-C较治疗前均显著升高，HbA1c、FPG、TG、TC、LDL-C较治疗前均显著下降（P<0.05），完成治疗后研究HDL-C显著高于对照组，余显著低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者胎盘组织MRP指标比较 完成治疗后2组胎盘组织MRP1、MRP2较治疗前均显著升高（P<0.05），完成治疗后观察组以上指标均显著高于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4 2组患者妊娠结局比较 完成治疗后观察组早产、新生儿窘迫、羊水粪染、新生儿窒息、剖宫产发生率均显著低于对照组，体质量高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者免疫功能指标比较 完成治疗后2组IL-12、TNF-α较治疗前均显著下降，IL-4较治疗前显著升高（P<0.05），完成治疗后观察组IL-4均显著高于对照组，其余指标显著低于对照组（P<0.05）。见表6。

3 讨论

“女子以肝为本，以血为用”，肝为疏泄之官，是藏血场所，喜条达。怀孕后气血聚集宫中滋养胎儿，若脾虚无法正常运转水湿，则气滞湿郁而化热，热阻中焦，影响气机不畅，肝为中焦，肝实疏泄则胆汁不循常道，外溢于表而成本病。在治疗上要清热祛湿、保肝利胆、解毒安胎[10]。

在茵陈柴胡汤中，以茵陈、柴胡为君药，茵陈味苦，归脾胃肝胆经，具有清热利湿退黄功效。柴胡疏肝解郁、和解表里、辛凉透达，其味苦，性寒，是少阳、厥阴引经药物也[11]。以栀子、枳壳、白术、厚朴、黄芩、青蒿、夏枯草为臣药，黄芩味苦，有清热解毒、祛湿泻火、保胎功效;白术性甘温，归脾胃经，具有益气健脾、祛湿利水、固表敛汗、安胎功效，对脾虚纳少、腹胀泄泻、胎动不安疗效显著。栀子清热除烦、解毒利湿;枳壳、厚朴能破气化痰、消积作用;夏枯草能清泄肝火，可散结消肿，对黄疸患者疗效确切[12];青蒿苦寒清热、辛香透散，善使阴分伏热透达外散，是阴虚内热之要药。以益母草、制大黄为佐使药。益母草能清热凉血、行气解郁、安胎;大黄功积泻热、逐瘀通经、凉血解毒，全方配伍严瑾，能清热利湿、退黄泻火安胎，改善ICP症状，解毒胆汁酸分泌，保护肝功能和安胎作用[13]。现代药理学认为，茵陈能促进胆汁排泄，上调胆汁酸和胆红素排出，改善肝脏微循环系统，从而改善症状;栀子能收缩胆囊，解毒血液和淋巴液胆红素水平，加快胆红素排出机体[14];黄芩中的黄酮类、挥发油能抗病原微生物、抗氧化、调节免疫、抗肿瘤、解热镇痛、保肝作用。白术能调节免疫力、促进胃肠排空，抗肿瘤作用，其抗炎鎮痛和剂量正相关。郁金能诱导微粒体内脱毒酶功能，抗氧化功效好，能加速体内毒性代谢物排出，增加肝脏解毒力，能减少血小板聚集，改善血管通透性[15-16]。故该方药物能增加胆汁酸排泄，抑制胆红素合成，增强机体免疫力，抗氧化应激作用好。

ICP可对胎儿产生不利影响，因机体胆汁中胆盐成分下降，会造成机体脂溶性维生素K吸收力下降，损伤肝脏凝血因子能力，影响孕妇凝血功能，增加产后出血风险性。报道[17]称，肠内分泌胰岛素生长因子-1需借助胆汁实现，而此因子是促进胰岛细胞分泌胰岛素关键因素，其能调控血糖水平。ICP无法正常进入肝肠循环，无法维持正常糖代谢水平。随着孕周增加，孕妇体内拮抗胰岛素样物质水平会逐渐下降，孕妇对胰岛素敏感度较正常人群低很多，故血糖水平高，胰岛素需求量大，诱导胰岛细胞分泌大剂量胰岛素以维持血糖水平，形成恶性循环。又因胆汁不正常运行，破坏肝细胞正常结构，胆汁酸刺激前列腺素释放，影响内皮细胞功能，导致脂代谢异常[18]。结果显示，经治疗后糖脂代谢趋向平稳，可见该方能调整糖脂平衡。

MRP和胆汁运转紧密相关，MRP可分为MRP1和MRP2 2种亚型，胎儿在子宫中，胆汁酸代谢需借助胎盘运转之母体，MRP下降会引起ICP胎盘滋养层对胆汁酸分泌受限，造成胆汁酸在胎儿体内累积，影响胎盘滋养膜通透性，影响胎儿发育。而MRP水平增高则改善胎盘滋养层阴离子/胆酸交换器功能，能促进胎儿生长发育[19]。

IL-12是多功能免疫调节因子，能介导细胞毒性反应，促进TNF-α、干扰素-γ合成分泌，协调免疫炎性反应作用。IL-4是一种Th2细胞，能促进体液免疫作用;TNF-α由单核细胞分泌，大量吞噬细胞分布胎盘组织和子宫内膜中，促进胎儿组织生长分化，刺激滋养细胞合成，防止排斥反应[20]。结果显示，治疗后其含量显著下降，这可能与地塞米松能抑制吞噬单核细胞分泌有关，能抑制B细胞成熟，改善免疫功能，同时能抑制细胞介导过敏反应，故在妊娠结局上有较好局面。

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（2019-01-23收稿 责任编辑：王明）

基金项目：2017年度山东省医药卫生科技发展计划项目（2017WS170）作者简介：王英（1983.06—），女，硕士，主治医师，研究方向：中西医结合妇产科疾病临床，Tel：（0531）82953277，E-mail：wanying1983@sina.cn