盐酸米诺环素软膏配合基础方法治疗慢性牙周炎效果的Meta分析

侯 玉，康 帅，刘正雅，魏 巍，郭宜洛，王淑敏，戎晓佩，江 媛，王璐璐

慢性牙周炎（Chronic periodontitis）是由牙菌斑中的微生物引起牙周支持组织破坏的慢性感染性疾病［1］。炎症会逐渐破坏牙周膜和牙槽骨，最终导致牙齿的松动乃至脱落。研究表明，牙周致病菌是导致慢性牙周炎最重要的始动因素，如何控制这些牙周致病菌是治疗慢性牙周炎的关键［2，3］。牙周炎基础治疗主要包括口腔卫生宣教、龈上下洁治、龈下刮治和根面平整，其主要目的是去除病原微生物和刺激物，但有研究发现这些治疗很难完全清除这些牙周致病菌，特别是牙根形态复杂的多根牙，因此局部缓释的抗菌药物越来越多地用于辅助治疗慢性牙周炎，并取得不错的治疗效果［4，5］。

米诺环素（minocyline）又名二甲胺四环素，属于四环素类抗生素，抗菌谱广且抗菌活性强，同时还能抑制胶原酶和其他基质金属蛋白酶的活性，抑制结缔组织和骨组织的破坏［6］。目前临床上常用2%的盐酸米诺环素软膏以局部给药的方式治疗慢性牙周炎，不仅可以提高局部药物浓度，减少全身不良反应，还可以长时间保持局部药物浓度（这种软膏遇水变硬形成膜状，在牙周袋内缓慢释放药物）。体内外研究［7-9］发现，盐酸米诺环素可以作为一种酸性根面处理剂，能有效去除根面的玷污层，促进牙周膜细胞在根面的黏附与增殖。

目前研究［10-12］表明，盐酸米诺环素辅助牙周炎基础治疗可以提高慢性牙周炎的治疗效果，但是由于研究质量高低不一，样本量普遍较少，其治疗效果一直存在争议，所以笔者采用循证医学的方法来评价。

1 资料与方法

1.1 文献的纳入和排除标准 纳入遵循：（1）研究类型的选择。所有已发表的局部应用2%盐酸米诺环素软膏治疗慢性牙周炎的随机对照试验研究（randomized controlled trials，RCT）， 无论是否采用盲法和分配隐藏。（2）研究对象的选择。①18岁以上符合第六版《牙周病学》慢性牙周炎的诊断标准；②近3个月内未进行任何牙周治疗；③米诺环素均局部用药；④平时不使用含抗菌、抑菌以及抗炎药物的漱口水；⑤全身健康，无系统性疾病，无四环素过敏史，妇女处于妊娠或哺乳期。（3）干预措施：试验组和对照组均进行牙周炎基础治疗，试验组采取在牙周基础治疗后局部使用2%盐酸米诺环素；对照组只采用牙周基础治疗。（4）结局指标：近期（3个月）和远期 （6个月）时牙周袋探诊深度（probing depth，PD）的减少和临床附着丧失（attachment loss，AL）的增加。

排除标准：（1）重复报道、质量差、数据无法利用的文献；（2）局部应用2%盐酸米诺环素软膏疗程不用的研究；（3）治疗期间局部或全身应用其他抗生素类药物的研究。

1.2 文献检索 计算机检索 Pubmed、Embase、Cochrane library、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库 （VIP）和中国期刊全文数据库（CNKI）。手工检索《中华口腔医学杂志》《实用口腔医学杂志》《牙体牙髓病学杂志》《现代口腔医学杂志》和 《华西口腔医学杂志》。英文检索策略为（periodontitis OR chronic periodontitis） AND（minocycline OR minocycline hydrochloride OR periocline）AND （initial therapy OR supragingival scaling OR subgingival curettage OR rootplaning）。中文检索词 （牙周炎或慢性牙周炎）+（米诺环素或盐酸米诺环素或派丽奥）+（基础治疗或龈上洁治术或龈下刮治术或根面平整）。

1.3 资料提取 由2位作者根据纳入与排除标准独立进行文献筛选、质量评价并按照预先设计的表格提取资料，包括研究的一般特征、病理特点和方法学特征等。原文若未叙述清楚，尽量与作者联系予以补充后再决定是否纳入，如果意见不一致则进行讨论或者与第三位评价员协商解决。

1.4 质量评价 采用Cochrane手册4.2.7推荐的简单评估法：（1）随机方法是否正确；（2）是否做到分配隐藏，分配方法是否正确；（3）是否实施盲法；（4）是否报告失访和退出情况，如有失访或退出是否采用意向治疗（ITT）分析；（5）基线是否可比。

采用GRADE推荐的分级方法对纳入研究进行评价分级，其中分配隐藏分为4个等级：A（完全隐藏）、B（不清楚是否隐藏）、C（隐藏不充分）和 D（没有使用隐藏）。其他方面将试验分为3个等级：A（是）、B（不清楚）和 C（否）。 若各评价均为 A 级，则发生偏倚的可能性最小，质量评价为A级；若一条或多条为B级，则该试验有中等可能性发生各类偏倚，质量评价为B级；若一条或多条为C级，则该试验有高度可能性出现偏倚，质量评价为C级。

1.5 统计方法 采用RevMan 5.3统计软件做Meta分析。计数资料采用相对危险度 （RR）及其95%CI表示疗效分析效应量；计量资料采用加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD），各效应量均以95%CI表示。使用卡方检验方法判断研究结果有无异质性，使用I2定量判断异质性的大小。若研究结果无统计学异质性时（P≥0.05，I2≤50%）时，采用固定效应模型进行合并分析；当研究结果存在统计学异质性时（P≤0.05，I2≥50%），分析异质性的原因，并采用随机效应模型进行分析。若实验数据不足以进行Meta分析时，则只进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检相关中文文献1336篇，经过筛选后最终入选12篇文献，包含5篇中文和7篇英文。文献筛选流程和结果如图1所示。

2.2 纳入研究的一般特征 12篇纳入文献的一般特征见表 1［13-25］，共纳入研究 904例。12个试验组均使用盐酸米诺环素软膏局部应用联合牙周炎基础治疗 （M+BT组），对照组仅采用牙周炎基础治疗（BT组）。盐酸米诺环素软膏的使用方法是在基础治疗结束后将其均匀涂抹于根面。

图 1 文献筛选流程

2.3 方法学质量评价 纳入研究的偏倚风险评价结果见表2，12篇文献均被认为具有中等偏倚风险。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 两组患者治疗后3个月PD和AL的meta分析 治疗后3个月时PD的分析结果如图2所示，10个研究报道了随访3个月时的PD，共纳入853例，异质性检验I2=39%，P>0.05，使用固定效应模型进行 Meta 分析，合并效应量为-0.18［-0.24，-0.13］，P<0.05，M+BT组的效果优于BT组，差异具有统计学意义（图2）。治疗后3个月时AL的分析结果如图3所示，7个研究报道了随访3个月时的AL，共纳入735例，异质性检验I2=7%，P>0.05使用随机效应模型进行Meta分析，合并效应量为-0.32［-0.42，-0.23］，P<0.05，M+BT 组的效果优于 BT 组，差异具有统计学意义（图3）。

表1 纳入研究的一般特征及疗效判断指标

表2 纳入研究的偏倚风险评价

图2 3个月时探诊深度的对比

图3 3个月时附着丧失的对比

2.4.2 两组患者治疗后6个月PD和AL的meta分析 治疗后6个月时PD的分析结果如图4所示，6个研究报道了随访6个月时的PD，共纳入512例，异质性检验I2=66%，P<0.05，使用随机效应模型进行Meta分析，合并效应量为-0.54［-0.78，-0.31］，P<0.05，M+BT组的效果优于BT组，差异具有统计学意义（图4）。治疗后3个月时AL的分析结果如图5所示，5个研究报道了随访6个月时的AL，共纳入488例，异质性检验I2=0%，P>0.05，使用固定效应模型进行Meta分析，合并效应量为-0.58［-0.74，-0.42］，P<0.05，M+BT 组的效果优于 BT 组，差异具有统计学意义（图5）。

图4 6个月时探诊深度的对比

图5 6个月时附着丧失的对比

2.4.3 异质性检验和敏感性分析 在各组进行Meta分析前均进行异质性检验，结果显示3个月和6个月的PD以及6个月AL异质性较小 （I2=39%，I2=7%，I2=0%），说明研究间的同质性较好，固采用固定效应模型进行分析，结果可信度高。6个月的PD有中等程度的异质性（I2=66%），分析原因可能是因为纳入研究的数量较少，各测量人员的对测量方法的理解有所差别，导致出现临床异质性，故采用随机效应模型进行分析来纠正异质性，增加结果可信度。3个月PD的meta分析共纳入10篇文献，故进行漏斗图分析结果如图6所示左右不是十分对称，存在一定的发表偏倚，分析原因可能是因为检索范围较窄，没有检索中、英文之外的文献，导致检索不全，所以产生了一定的发表偏倚。

图6 3个月探诊深度分析的漏斗图

3 讨论

目前对于慢性牙周炎的治疗原则，是以控制菌斑为导向的牙周治疗。牙周基础治疗作为最传统的治疗手段，主要目的是通过机械性的方式清洁龈上下结石和菌斑，祛除牙根面的玷污层，使根面光滑有利于牙周组织的再附着［25］。但是对于龈下的结石和菌斑，由于没有直接视野，对操作者的技术水平要求较高，而且对于一些解剖结构复杂的部位往往不能得到很好的清理。而局部药物治疗则可以弥补这一缺点，由于药物治疗不能直接清除结石，一般临床中不作为单一的治疗手段，但是局部药物治疗可以覆盖整个牙周袋内，作为一种辅助治疗手段可以弥补传统基础治疗的缺陷，以达到更佳的治疗效果。

该研究针对盐酸米诺环素软膏是否能提高牙周基础治疗的效果（PD和AL）进行了Meta分析，结果显示，与单纯进行基础治疗相比，辅助使用2%盐酸米诺环素软膏可以显著降低3个月和6个月时的牙周探诊深度（P<0.05），同时也可以显著降低3 个月和 6 个月是的附着丧失（P<0.05）。 Slots等［26］学者早在20世纪70年代就已经提出机械刮治治疗牙周炎应辅助配合使用抗生素。Townsend［27］等研究发现米诺环素对于多种牙周致病菌均有具有很强的抗菌活性，同时还可以增强宿主的免疫反应。现在市面上最常见的用于治疗牙周炎的米诺环素时2%的盐酸米诺环素软膏（商品名：派丽奥），派丽奥可以直接注射入牙周袋内，提高局部药物浓度，降低全身用药带来的不良反应，同时派丽奥遇水形成膜状，可以达到药物缓释的作用并持续保持局部较高的药物浓度7 d。

该研究仍存在一些局限性：（1）纳入研究的样本量过小，并且研究质量普遍不高；（2）检索范围较窄，没有检索中、英文之外的文献，可能会导致检索不全；（3）由于牙周基础治疗内容并不单一，导致治疗方案和细节方面可能存在着差异，可能会导致治疗效果的差异。下步需要更多的高质量的相关研究进一步验证2%盐酸米诺环素软膏在辅助治疗慢性牙周炎中的效果。