健脾益肾方防治芳香化酶抑制剂致骨关节痛临床观察

仲姗姗，万 华，李 蓉，毛佳琳，瞿文超，卢亚云，张 纯

(1.上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院中医外科，上海 200002；2.上海中医药大学附属曙光医院乳腺科，上海 200021；3.上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院乳腺科，上海 200011)

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤。60%～70%患者激素受体阳性，其中2/3处于绝经后状态[1]。芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors, AIs)是绝经后激素受体阳性乳腺癌的标准辅助内分泌治疗药物，相较于他莫西芬，AIs可提高乳腺癌患者无病生存率并降低对侧乳腺癌的发生率[2-3]。芳香化酶抑制剂致骨关节痛(aromatase inhibitor-induced arthralgia, AIA)是AIs治疗最常见的不良反应之一，约50%患者在治疗过程中忍受疼痛[4]，至少22%的患者因此而不配合治疗[5]，严重影响患者的生存质量和治疗的依从性[6]。

健脾益肾方为经典名方六味地黄丸化裁而来，本课题旨在通过观察患者骨密度(bone mineral density，BMD)、简明疼痛量表(brief pain inventory short form, BPI-SF)评分、Morisky服药依从性量表(Morisky medication adherence scale-8，MMAS-8)评分变化，评估健脾益肾方对乳腺癌术后AIA的防治作用。

1 临床资料

1.1 诊断标准 AIA包括关节疼痛(关节痛)和肌肉疼痛(肌痛)[7]。主要标准：服用AIs后出现关节疼痛，停药2周后关节疼痛消退，再次口服AIs后疼痛再次出现。次要标准：对称关节疼痛，手或手腕疼痛，腕管综合征，握力下降，晨僵和随日间活动改善[8]。症状出现高峰时间为服用AIs后6个月左右。

1.2 纳入标准 ①经手术病理学检查明确诊断为乳腺恶性上皮性肿瘤(乳腺癌)且雌激素受体(estrogen receptor，ER)和(或)孕激素受体(progesterone receptor，PR)阳性，绝经后乳腺癌患者；②术后拟接受或已接受第三代AIs，服用时间在4年以内；③患者的美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分为0～2分；④愿意接受治疗观察和各项检查并已签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①接受新辅助内分泌治疗的患者；②经X线摄片、CT、ECT、MRI等并结合临床证实存在复发转移；③未按规定用药，无法判断疗效者；④资料不全影响观察者；⑤患有其他肿瘤、影响骨代谢的内分泌疾病(如甲状腺和甲状旁腺功能改变、控制不良的糖尿病、风湿性或骨性关节病)；⑥既往有骨折史、有严重外伤未愈者。

1.4 一般资料 选择2017年10月至2018年9月就诊于上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院中医外科、乳腺科的绝经后、激素受体阳性的AIs内分泌治疗的早期乳腺癌患者81例，采用随机数字表法将其分为治疗组(41例)与对照组(40例)。对照组年龄≤55岁者6例，>55岁者34例，平均年龄(63.98±7.55)岁；病理类型为浸润型者35例(Ⅰ型1例，Ⅱ型18例，Ⅱ—Ⅲ型3例，Ⅲ型13例)，非浸润型者5例；雌激素受体阳性(estrogen receptor positive, ER+)者40例；孕激素受体阳性(progesterone receptor positive, PR+)者39例；Ki67比例≤30%者32例，>30%者8例；淋巴结转移0个26例，1～3个10例，≥4个4例；手术方式行保乳术者2例，乳腺癌改良根治术者32例，其他手术方式者6例；AIs为莱曲唑者10例，阿那曲唑者23例，依西美坦者7例；AIs服用时间≤1年者33例，>1年者7例。治疗组年龄≤55岁者6例，>55岁者35例，平均年龄(61.88±6.69)岁；病理类型为浸润型者30例(Ⅰ型1例，Ⅱ型14例，Ⅱ—Ⅲ型3例，Ⅲ型12例)，非浸润型者11例；ER+者40例；PR+者40例；Ki67比例≤30%者31例，>30%者10例；淋巴结转移0个者23例，1～3个者7例，≥4个者10例；手术方式行保乳术者4例，乳腺癌改良根治术者32例，其他手术方式者5例；AIs为莱曲唑者16例，阿那曲唑者14例，依西美坦者11例；AIs服用时间≤1年者37例，>1年者4例。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义[平均年龄：t=1.324，P=0.189；年龄分段：χ2=0.002，P=0.963；病理类型：χ2=3.059，P=0.581(精确概率法)；ER+：χ2=0.988，P=1.000(精确概率法)；PR+：χ2=0.000，P=1.000(精确概率法)；Ki67：χ2=0.226，P=0.635；淋巴结转移：Z=1.233，P=0.218；手术方式：χ2=0.745，P=0.689；AIs：χ2=4.451，P=0.108；AIs服用时间：χ2=1.035，P=0.309]。

2 方法

2.1 治疗方法 所有患者均接受AIs(莱曲唑、阿那曲唑、依西美坦)内分泌治疗，同时常规补充钙剂及维生素D。治疗组患者口服健脾益肾方(黄芪30 g，熟地黄、淮山药、泽泻各15 g，山茱萸9 g，茯苓、牡丹皮各12 g)。对照组患者未口服中药。所有中药汤剂均由上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院煎药室煎制，水煎400 mL，每日1剂，分早晚口服，疗程为6个月。

2.2 观察指标与方法

2.2.1 BMD检测 分别于治疗前、治疗6个月后，采用双能X线吸收仪(生产公司:HOLOGIC；型号:Discovery ASLWCWICI)测量腰椎L1—L4、股骨的BMD。

2.2.2 疼痛程度测定 采用BPI-SF[9]评价疼痛程度。分别于治疗前、治疗6个月后记录两组评分。BPI-SF为14项问卷调查，让患者用0～10分来评估24 h内疼痛干扰生活的程度。该问卷目前被认为是使用最广泛、最简明、最有效的疼痛量表。采用疼痛最重的程度、疼痛最轻的程度、疼痛的平均程度和现在疼痛的程度来衡量严重程度。用7个疼痛干扰评分衡量过去24 h内疼痛对日常生活活动功能的影响,包含对日常生活、情绪状态、行走能力、工作、人际关系、睡眠和生活乐趣7个方面的自觉影响程度。观察指标为BPI-SF最严重的疼痛评分、BPI-SF平均疼痛评分以及7个BPI-SF疼痛干扰评分的算术平均值。

2.2.3 服药依从性评价 采用MMAS-8[10]评价患者的服药依从性。于治疗后每月一次记录两组患者评分。满分为8分，得分<6分为依从性低，得分6～7分为依从性中等，得分等于8分为依从性高。

2.3 安全性检测 观测一般生命体征、血常规、肝肾功能等血液指标及可能发生的不良反应。治疗前后均检测一次性激素水平。观察有无骨折的发生，肿瘤有无进展及其他用药期间的不良反应。

3 结果

3.1 两组患者治疗前后BMD比较 治疗前两组患者腰椎、股骨颈BMD值和T值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗组患者腰椎、股骨BMD值及T值均呈上升趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后，治疗组腰椎、股骨BMD值升高值均显著大于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后腰椎、股骨BMD和T值比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3.2 两组患者治疗前后BPI-SF评分比较 治疗前，两组患者BPI-SF评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，对照组患者BPI-SF各维度评分均无明显变化(P>0.05)，治疗组患者BPI-SF最严重疼痛评分、疼痛干扰评分均显著低于治疗前(P<0.05)。治疗6个月后，治疗组BPI-SF最严重疼痛评分降低程度显著大于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后BPI-SF评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3.3 两组患者不同时点MMAS-8评分比较 治疗1、2个月后，两组患者MMAS-8评分的差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3、4、5、6个月后，治疗组患者MMAS-8评分均显著高于对照组(P<0.05)，治疗组患者治疗依从性显著优于对照组。见表3。

表3 两组患者不同时点MMAS-8评分比较

注：与治疗1个月后比较，aP<0.05；与治疗2个月后比较，bP<0.05；与治疗3个月后比较，cP<0.05；与治疗4个月后比较，dP<0.05；与治疗5个月后比较，eP<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3.4 安全性评估 治疗前后两组患者血清雌二醇水平均在绝经后参考值内。治疗前后所有患者的血常规、肝肾功能均在正常范围。

4 讨论

AIA的发病机制尚不明确，AIs可阻断含有芳香化酶的组织合成雌激素，使血清和肿瘤组织的雌激素降至极低的水平[11]，从而诱导疼痛的发生。中医认为本病属于“骨痹”的范畴，结合绝经后乳腺癌患者的病机特点，认为脾肾亏虚为本病基本病机，治疗当从肾论治[12]。《素问·脉要精微论》曰：“腰者，肾之府，转摇不能，肾将惫矣”；又曰：“骨者髓之府，不能久立，行则振掉，骨将惫矣”。可见肾虚是引起骨痛症状的主要原因。乳腺癌患者，体虚为本，加之绝经后女性“任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭”，故加重“肾虚”，且《灵枢·本神》论及“脾气虚则四肢不用”。肾精与脾精互相依存，互相补充。因而，基于中医基础理论及临床实践，本研究采用健脾益肾为主要治疗原则。

乳腺癌术后患者多有气阴不足、脾气虚弱之证，故需加重补气健脾之效，因而以六味地黄丸作为基础方，自拟健脾益肾中药复方，并重用黄芪。方中熟地黄、黄芪为君药；山药双补脾肾，山茱萸补养肝肾，并能涩精，茯苓渗湿健脾，共为臣药；泽泻利水渗湿泄热，牡丹皮清泄相火，共为佐药。全方补中有泻，以补为主，肝脾肾三脏三阴皆补，尤以脾肾为重，同时注重脾气的补益。有研究表明，黄芪可通过某种机制促进成骨细胞增殖，促进骨形成，抑制骨吸收[13-14]。同时动物实验表明，黄芪皂苷能抑制血小板聚集，快速修复受损细胞，改善骨质疏松血瘀证[15]。熟地黄配伍黄芪可提高体内降钙素水平，加快骨前体细胞成骨及分化，促进机体对钙的吸收和钙在骨内的沉积[16-17]。泽泻的脂溶性部分有显著的降胆固醇作用，使芳香化酶降低，雄激素转化为雌激素减少，对乳腺癌的防治有一定促进作用[16]。

本研究结果显示，健脾益肾方能够缓解AIs治疗引起的骨关节疼痛。治疗6个月后，治疗组腰椎、股骨颈BMD升高值均显著大于对照组。BPI-SF评分也有显著改善，治疗6个月后，治疗组BPI-SF的最严重疼痛评分降低值显著大于对照组。健脾益肾方能够提高患者内分泌治疗的依从性，治疗3、4、5、6个月后，治疗组服药依从性评分均高于对照组。安全性方面，健脾益肾方并未升高患者的血清雌二醇水平。

综上所述，健脾益肾方防治AIs治疗引起的骨关节痛疗效满意，能够缓解疼痛，提高乳腺癌患者内分泌治疗的依从性，提升患者生活质量。对于即将开始AIs治疗及已经开始AIs治疗的绝经后乳腺癌患者来说，可提供一种防治AIA发生的手段。然而本研究尚存在不足之处，中药汤药剂型的特殊使本实验设计无法做到盲法，未来将考虑采用评价标准更高的颗粒剂型制成健脾益肾中药复方，从而获得证据等级更高的研究结果。