病理解剖为提高新冠肺炎救治水平提供坚实依据

潘锋

2月17日，国际著名医学期刊《柳叶刀·呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）在线发表题为“COVID-19的病理学改变与急性呼吸窘迫综合征相关”论文，这一研究由此成为全球有文献记录的首份对新冠肺炎死亡患者的病理报告。该研究由中国科学院院士、国家新冠病毒联防联控工作机制科研攻关组成员、解放军总医院第五医学中心（原解放军302医院）王福生教授领衔的团队完成。王福生教授表示，有关病理学发现有助于理解新冠肺炎的发病机制，帮助临床医生制订更有针对性的治疗策略，从而提高新冠肺炎危重症患者救治水平，降低病亡率。3月3日，国家卫健委印发《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》，第七版诊疗方案中首次新增了病理改变的内容。

首获新冠肺炎组织样本

王福生教授首先介绍说，研究团队1月27日对一例新冠肺炎死亡患者进行的病理解剖并非通过完整尸检获得，而是通过微创病理检查的方式获取的组织样本，这一方法与临床采用的组织活检操作相同，只是操作时间在患者死亡之后。研究团队申明这一研究符合国家卫健委规定及《赫尔辛基宣言》，并将有助于理解新冠肺炎的发病机制和改进临床治疗策略。目前由于对新冠病毒感染致病和致死的机制并不十分明确，对患者体内的免疫性炎症、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、细胞缺氧或用氧障碍、系统性炎症反应综合征（SIRS）、多器官功能障碍综合征（MODS）等的临床诊断和治疗还缺乏形态学依据，而这些都需要通过病理解剖才能获得客观坚实的证据。

王福生教授介绍，自2019年12月下旬以来武汉暴发了一种由新冠病毒（COVID-19）感染的肺炎。目前的临床回顾显示，新冠肺炎患者中不少为轻症或中症，但也可能致死，病死率约为2%，重症者可能是由于弥漫性肺泡损伤和进行性呼吸衰竭而导致的死亡。截至2月15日，已有66 580例新冠肺炎确诊病例并造成1524例死亡，由于几乎无法进行尸检或活检，因此尚未有对新冠肺炎的病理学报告。

论文披露，2020年1月21日一名50岁的男子因发烧、发冷、咳嗽、疲劳和呼吸急促等症状被送往发热门诊。患者报告1月8日至12日有武汉旅行史，1月14日即发病第1天出现轻度寒战和干咳等首发症状，但患者仍继续工作没有立即就医直到1月21日前往医院就诊。医院对患者进行了X线胸片检查并采集了咽拭子，X线胸片显示双肺多發性斑片影，1月22日根据中国疾病预防控制中心的RT-PCR检测结果，患者被确诊为新冠肺炎。患者被立即送进隔离病房，通过面罩给氧进行氧气支持并给予积极治疗。治疗方案包括干扰素治疗，洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗和莫西沙星预防继发性感染。鉴于患者出现严重的气促和低氧血症，治疗中还使用了甲泼尼龙用于减轻肺部炎症。患者用药后体温由39℃降至36.4℃，但咳嗽、呼吸困难和疲劳症状没有改善。

至起病第12天，胸片显示患者双肺进行性浸润影和广泛网格状密度增高影，X线胸片图像提示患者肺炎迅速进展，但左右肺的损害存在差异。由于患者有幽闭恐惧症，在多次拒绝ICU呼吸机支持后改为接受高流量鼻导管吸氧（HFNC），给氧浓度60%，流速40 L/min。发病第13天患者症状仍未改善，但氧饱和度仍保持在95%以上。发病第14天下午患者低氧血症和呼吸急促恶化，尽管接受了HFNC，给氧浓度100%浓度，流速40 L/min，但血氧饱和度仍降至60%且突发心跳骤停。医生立即对患者进行有创通气、胸外按压和和肾上腺素注射，但未能复苏成功，患者于北京时间1月27日18时31分宣布死亡。

病理特征与SARS非常类似

王福生教授介绍，由于此前几乎没有进行尸检或活组织切片检查，因此也没有新冠肺炎的病理报告，研究团队从患者的肺、肝和心脏组织中取得样本，目的是研究死于新冠肺炎严重感染的患者的病理特征。

组织学检查显示，新冠肺炎患者双侧弥漫性肺泡损伤并伴细胞纤维黏液样渗出物，右肺组织出现明显的肺泡上皮脱落和肺透明膜形成，提示患有ARDS。左肺组织表现为肺水肿和肺透明膜形成，提示早期ARDS，双肺中均可见到间质内以淋巴细胞为主的单个核细胞炎性浸润。组织学检查发现，患者肺泡腔中出现多核巨细胞和非典型增大的肺泡细胞，其中非典型增大的肺泡细胞具有较大的细胞核，表现出毒性细胞病变样改变，在核内或胞浆内没有发现明显的病毒包涵体。新冠肺炎的病理特征与SARS和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒感染的的病理特征非常类似。

论文披露，新冠肺炎患者肝活检标本显示中度微血管脂肪样变性和轻度肝小叶汇管区活动性炎症，但尚无确凿证据支持这是新冠病毒感染或药物引起的肝损伤。心肌间质中有少量单个核细胞炎性浸润，但没有其他心肌组织实质性损害，表明新冠病毒感染可能不会直接损害心脏。患者外周血流式细胞术分析发现，外周血CD4+和CD8+细胞数量大大减少，而它们的状态却被过度激活，较高的HLA-DR（CD4 3.47%）与CD38（CD8 39.4%）双阳性比例证实了这一点。此外，CD4+细胞中具有高度促炎效应的CCR4+CCR6+Th17的细胞数量增加，CD8+细胞有高浓度的细胞毒性颗粒，其中31.6%的细胞穿孔素阳性，64.2%的细胞为颗粒溶素阳性，30.5%的细胞为颗粒溶素和穿孔素双阳性，表明以Th17增加和CD8+细胞的高细胞毒性为表现的T细胞过度活化，可以部分解释患者为什么产生严重的免疫损伤。

王福生教授表示，尽管不建议常规使用糖皮质激素治疗新冠肺炎，但根据该患者病理解剖中发现的肺水肿和透明膜形成的病理表现，对于重症患者应考虑及时适当使用糖皮质激素及呼吸机支持，以预防 ARDS进展。淋巴细胞减少是新冠肺炎的常见特征，可能是与疾病严重程度和死亡率相关的关键因素之一。

王福生教授表示，这一例重症新冠肺炎患者的病理学发现有着十分重要的意义，不仅能帮助确定患者的死因，而且也为更好地理解新冠肺炎的发病机制提供了新的思路，特别是有助于指导和帮助临床医生制订更有针对性的重症患者治疗策略和精准治疗方案，如使用针对Th17细胞激活的IL-17抑制剂苏金单抗（Secukinumab）等。研究团队将继续通过病理解剖揭示患者肺部的病理学、病理生理学乃至免疫组织化学改变，从而进一步加深学术界对新冠肺炎的认知并为治疗提供方向指引。研究团队感谢为人类医学进步做出贡献的遗体捐赠者们。

首例系统解剖完成

2月16日凌晨3点，我国第一例新冠肺炎患者完整遗体解剖工作在武漢金银潭医院完成，这一工作由湖北省司法鉴定协会会长、华中科技大学同济医学院法医系刘良教授领衔的研究团队完成，也是全国率先完成的新冠肺炎死亡尸体的系统解剖。刘良教授自新冠肺炎疫情发生以来一直大力呼吁开展系统尸体解剖，经多方努力在国家政策许可的条件下，终于在2020年2月16日完成了全国首例新冠肺炎死亡患者遗体的系统解剖。此后不久在2月16日当天，刘良教授团队完成了第二例新冠肺炎死亡患者遗体解剖。

2月16日23时12分，刘良教授在个人头条账号“法医刘良”上发文，详述18小时内连续尸检2例新冠肺炎遗体的经过。2月15日21时许，刘良教授突然接到武汉金银潭医院院长张定宇电话，称有一个新冠肺炎逝者遗体可以做解剖手术，刘良教授紧急安排团队成员赶往武汉金银潭医院集合。准备工作持续到2月16日凌晨1点多。开始尸检后由于身穿防护服，不到10分钟刘良教授就满头大汗，呼吸困难，眼镜护目镜朦胧一片，尸检做到五分之四刘良教授开始出现低血糖症状，心慌头晕。至3时50分尸检结束。2月16日11时许，刘良教授再次接到张定宇院长电话，称又有一例新冠肺炎患者遗体要进行尸检，刘良再次紧急召集团队人员前往武汉金银潭医院，此次尸检16时许开始至18时30分结束。刘良教授认为，16日的两次尸检得以这么快进行得益于家属的理解和同意，也得益于国家卫健委高效的紧急会议，基本上是特事特办的模式。

2020年2月第36卷第1期最新出版的《法医学杂志》，发表了“新型冠状病毒肺炎死亡尸体系统解剖大体观察报告”（预出版），详细报道了刘良教授团队完成的一例系统尸体解剖的肉眼观察结果。

研究报告称，新冠肺炎自2019年12月起已造成中国70 000余人确诊感染，2000多人死亡，对人民生命健康和国家经济造成了严重威胁与影响。此前，由于一直缺乏系统尸体解剖提供的完整病理学资料，人们对新冠肺炎的发病机制、器官损害等影响无法确切判断，不利于临床开展有针对性的治疗和相关研究，也无法对一线法医开展相关尸体解剖工作提供有价值的指导。

研究人员在论文中介绍，2020年1月一位85岁男性以“多发性脑梗死”入院。入院时无发热、咳嗽等症状，入院10天后出现喉咙发痒及发热，CT检查显示患者双肺散在少许小斑片状感染病灶，可能为气管内分泌物，建议结合临床实验室检查完善鉴别诊断。入院后第13天患者新型冠状病毒核酸检测阳性，确诊为新冠病毒感染。入院后第20天复查CT显示，双肺散在斑片状感染病灶，较前进展，考虑“病毒性肺炎”，原气管腔内分泌物已消失。入院后第28天患者死亡，临床死亡原因诊断为“新型冠状病毒肺炎、呼吸衰竭”。

刘良教授对这例死亡患者的系统病理解剖采用干性解剖法及特殊防护步骤，解剖操作、生物检材转运及保存符合国家卫健委有关规定要求。由于新冠肺炎是乙类传染病，为防止在尸检过程中病毒扩散，也对尸检的环境和操作提出了更高的要求，刘良教授总结了六点开展新冠肺炎尸检的工作经验。一是解剖地点具备负压环境为佳，需具备单独消杀条件，解剖人员需做到生物安全三级防护;二是进场前做好物资准备，多备纱布或毛巾，设备专用且使用后必须严格消杀;三是采用干性解剖，保证无血液、组织残余物污染外排或遗留于现场，现场需备充足消杀剂;四是开颅时可用遮盖物加强防护，避免飞溅;五是尽量减少现场对器官进行分离和切开，所提取的器官置于生物样品袋中，加足量固定液后密闭，消杀后再置于另一生物样品袋中密闭和消杀，反复多层消杀后再转运;六是延长固定时间，利用固定液消杀病原体，然后再进行器官检查和取材。

主要引起深部气道和肺泡损伤

刘良教授在论文中介绍，从尸检大体观判断本例死者肺部损伤明显，炎性病变（灰白色病灶）以左肺为重，肺肉眼观呈斑片状，可见灰白色病灶及暗红色出血，触之质韧，失去肺固有的海绵感。切面可见大量黏稠的分泌物从肺泡内溢出，并可见纤维条索。复阅患者入院第20天CT片，见双肺多发斑片状磨玻璃影，可见空气支气管征，以左侧为重，双下肺可见纤维条索影。尸检肉眼所见与影像学改变分布情况相符合且病变进一步进展，考虑影像学所见磨玻璃状影与肉眼所见肺泡灰白色病灶对应，提示COVID-19为主要引起深部气道和肺泡损伤为特征的炎性反应。

刘良教授认为，肺是人体内氧气和二氧化碳交换的场所，其功能依赖气道的通畅和肺泡的功能，尸检中发现部分死者肺部切面有黏液性分泌物，表明死者肺泡功能可能受到损伤，气道也被黏液堵住，因此临床上会出现缺氧的表现，因此需要通过西医或中医的方法对黏液进行稀释或者溶解，保持气道通畅，改善机体缺氧。此前由COVID-19死者尸体穿刺取样获得的组织局部病理学改变提示，COVID-19 病理特征与SARS和MERS冠状病毒引起的病理特征非常类似，但此例系统解剖大体观察发现，死者肺部纤维化及实变没有SARS导致的病变那么严重，但渗出性反应较SARS 明显，考虑可能与此例患者从确诊到死亡仅15天病程较短有关，最终结论还有待更多系统尸体检验资料及组织病理学验证。

此外，尸检发现死者胸腔积液量不多，呈淡黄色清亮液体，未见大量胸水产生，提示胸腔病变并非以浆液性炎症为主。死者右侧肺与胸膜重度粘连，提示此例可能合并感染性胸膜炎。解剖见心包腔内中等量淡黄色清亮液体，心外膜轻度水肿，心肌切面呈灰红色鱼肉状，因患者临床资料显示存在冠心病、心绞痛病史，因此，患者心肌及心外膜损害表现是否存在与病毒感染相关有待进一步研究。尸检发现，此例死者消化系统损伤情况肉眼观不明显，小肠呈节段性扩张与狭窄相间（类似串珠状），为个例或普遍表现需结合更多尸体检验情况。脾肉眼观未见明显异常，是否存在病变需进行组织病理学研究。肾呈颗粒性固缩肾外观，考虑与基础疾病有关。关于神经系统，肉眼可见脑水肿，大脑皮质轻度萎缩，结合临床资料，患者年龄大，有多发性脑梗死及脑血管病后遗症，脑肉眼观未见感染特异性表现，病毒是否侵犯中枢神经系统有待组织病理学验证。

刘良教授强调，通过病理解剖检查可以系统分析新冠肺炎的病理改变特征和变化规律，揭示病理改变与影像学、临床表现之间的关系，分析死亡原因和诊疗经验教训，为临床制订更有效的治疗策略，提高危重症患者救治水平提供坚实的依据。

专家简介

王福生，中国科学院院士、主任医师、教授、博士生导师。现任解放军总医院第五医学中心（302医院）感染性疾病诊疗与研究中心主任，中国人民解放军传染病研究所所长，全军艾滋病和肝病重点实验室主任，专业技术三级专家。长期从事病毒性肝炎、艾滋病和疑难危重肝病的临床诊治工作，并结合临床难题开展研究，国家新型冠状病毒联防联控工作机制科研攻关组成员。国家传染病重大专项整体专家组专家，中华医学会感染病学分会副主任委员，国家卫健委艾滋病临床专家组专家，中国免疫学会常务理事，中国免疫学会感染免疫分会主任委员。获得国家科技进步二等奖、省部级一等奖等多项，国家“973”（肝病）项目首席科学家，全军科技领军人才，全国优秀科技工作者，国家杰出青年基金获得者。