α-酮酰化合物催化合成与机理研究简述

许航线

（陕西国防工业职业技术学院 化学工程学院，陕西 西安710300）

前 言

α- 酮酰胺衍生物是一类重要的胺类化合物，广泛存在于天然产物中，是一类重要的有机合成中间体，被用于钙蛋白酶抑制剂[1]、疟疾蛋白酶抑制剂[2]、登革热病毒蛋白酶抑制剂[3]、诺如病毒蛋白酶抑制剂[4]、胰脂肪酶抑制剂[5]、组织蛋白酶S 抑制剂[6]的分子结构设计中。治疗湿疹的药物Tacrolimus（FK506）[7]及治疗丙型肝炎的新药Telaprevir[8]和Boceprevir[9]均含有α- 酮酰胺结构单元（图1）。其双官能团及多反应中心的特性赋予它特殊的化学性质，因此近年来α- 酮酰胺衍生物的合成引起科研工作者的广泛关注[10]。

图1 三个含α-酮酰胺结构的药物Fig. 1 Three pharmaceuticals containing α-ketoamide structure

1 钯催化二甲亚砜氧化炔胺合成α-酮酰胺

图2 钯催化二甲亚砜氧化炔酰胺合成α-酮酰胺Fig. 2 Palladium catalyzed oxidation of ynamides with dimethylsulfoxide as oxidant to synthesize α-ketoamide derivatives

图3 可能的反应机理Fig. 3 Possible reaction mechanism

2016年，孟团结[11]等人报道了利用便宜易得的二甲亚砜为氧化剂和溶剂，以钯为催化剂，氧化炔胺，高效合成了一系列α- 酮酰胺衍生物，并且对钯催化二甲亚砜氧化炔酰胺的机理进行了探讨。该方法反应条件温和、原料易得、操作简单、反应迅速。钯催化二甲亚砜氧化炔酰胺的反应如图2 所示，机理如图3 所示。

2 铜催化的芳基酮及其衍生物氧化酰胺化合成α-酮酰胺

图4 芳基酮及其衍生物水相中合成α-酮酰胺Fig. 4 Synthesis of α-ketoamides from aryl ketone and its derivates in water

图5 芳基甲酰乙酸酯水相中合成α-酮酰胺Fig. 5 Synthesis of α-ketoamides from β-keto esters in water

图6 可能的反应机理Fig. 6 Possible reaction mechanism

2015年，龚久涵[12]等人报道了在水相体系中，芳基酮类化合物与胺类化合物氧化酰胺化合成α-酮酰胺的反应，室温条件下,以过氧叔丁醇（TBHP）为氧化剂，芳基酮与胺类化合物在铜盐与分子碘的协同作用下高效合成α- 酮酰胺（图4），同时研究了在以氧气为氧化剂的条件下,铜催化的酰基乙酸酯及其衍生物的C—C 键断裂实现α- 酮酰胺的合成（图5），并且探讨了铜盐与分子碘协同催化芳基酮与胺类化合物合成α- 酮酰胺的机理。首先，胺与羰基缩合生成烯胺中间体A，同时，在铜的作用下，O2形成氧负自由基，然后氧负自由基与A 加成生成中间体B，B 分子在Cu（II）的作用下内环化形成中间体C；高温条件下，C 不稳定易脱去一分子的胺得到D。胺与D 分子加成生成E；在脱水剂的作用下，E 脱去一分子甲酸酯得到目标产物（图6）。

3 Pd 催化卤代烃双羰化反应合成α-酮酰胺

双羰化反应为α- 酮酰胺合成提供了一条极为便利的途径，此类反应从简单的化工原料出发一步合成α- 酮酰胺。2013年，张宁飞[13]等人报道了以高效、廉价易得的Pd2dba3作为催化剂，催化碘代芳烃双羰化反应，高效合成了α- 酮酰胺的反应（图7），最高分离收率达90%。该催化体系对不同取代基的碘代芳烃和仲胺都具有适应性。

图7 Pd2 dba3 催化碘代芳烃与二乙胺的双羰化反应方程式Fig. 7 The reaction equation of the double carbonylation of aryl iodide and diethylamine catalyzed by Pd2 dba3

此外，在具有叔膦配体的钯络合物催化剂作用下，芳基卤化物与CO 及胺发生酰胺化反应会生成α- 酮酰胺或α- 酮酸酯[14]（图8）。

图8 α-酮酰胺合成反应Fig. 8 The synthesis of α-ketoamides

在此过程中，通过适当选择叔膦配体钯催化剂和二级胺，在较温和的条件下，各种链烯基和芳基溴（碘）化物均可高收率、高选择性转化为α- 酮酰胺。研究结果表明，含有较大叔膦配体的钯催化剂能够提高α- 酮酰胺的选择性，并且二级胺以二乙胺最为适合。α- 酮酰胺水解即可得到相应的α- 酮酸。但如果生成的α- 酮酰胺不易水解,这一方法的应用就将受到限制。钯络合物催化下的双羰化反应过程机理如下（图9）。

图9 可能的反应机理Fig. 9 Possible reaction mechanism

4 碘催化不饱和芳香烃一锅法合成α-酮酰胺

α- 酮酰胺的合成方法较多，但这些合成方法均存在采用重金属催化剂、反应原料不易获得、反应条件相对苛刻等，因此，2015年，任相伟[15]等人报道了合成α- 酮酰胺的一种简便方法（图10），并对苯乙烯或苯乙炔反应机理进行了探讨，该法以碘为催化剂、以烯烃或炔烃为原料、以过氧化叔丁醇为氧化剂，在温和条件下一锅法合成α- 酮酰胺。该方法原子经济性好、没有重金属催化剂、反应条件温和、收率高。芳环上的取代基团对产物收率具有一定影响：芳环上含吸电基团的底物产品的收率略高于含有供电子基的底物，邻位含有取代基时，收率略低，可能受空间位阻影响；环状仲胺产品收率略高于非环状仲胺，伯胺反应收率很低。苯乙烯或苯乙炔反应可能经过以下历程：苯乙烯或苯乙炔在过氧化叔丁醇和碘的氧化下生成中间体碘代苯乙酮A，在二甲亚砜的存在下中间体A 发生Kornblum 氧化得到中间体B 或B'，然后再与胺发生缩合反应生成C，最后再被DMSO 氧化为α- 酮酰胺（图11）。

图10 从烯烃或炔烃出发一锅法合成α-酮酰胺化合物Fig. 10 Synthesis of α-ketoamides from olefins or alkynes by one-pot

图11 可能的反应机理Fig. 11 Possible reaction mechanism

图12 碘协调氧化合成α-酮单取代酰胺和α-酮酰亚胺Fig. 12 Synthesis of N-monosubstituted α-keto-amides and α-ketoimides via the iodine-mediated oxidation

此外，黄海[16]等人以低毒廉价的碘协调氧化过程合成出α- 酮单取代酰胺和α- 酮酰亚胺（图12），该法条件温和，官能团适应范围广，无需过渡金属催化、高反应温度、强氧化条件。

5 碱催化空气氧化α-氨基酸及其衍生物合成α-酮酰胺化合物

胺类化合物N 原子邻位sp3 C-H 键直接氧化制备酰胺类化合物的方法简单有效，然而，此类反应需在过渡金属催化剂或强的化学氧化剂下进行。李宜进[17]等人在长期研究各种C-C 和C- 杂键形成反应的基础上发现，碱性条件下，无过渡金属和化学氧化剂存在，以空气中的氧气为氧化剂，成功通过α- 氨基酸衍生物N 原子邻位sp3 C-H 键的氧化羰基化反应合成出一系列α- 酮酰胺化合物（图13）。该法具有条件温和，高效简捷，绿色环保，适用范围广等优点。

图13 碱催化空气氧化α-氨基酸及其衍生物合成α-酮酰胺化合物Fig. 13 Synthesis of α-ketoamides by alkali catalyzed air oxidization of α-amino acids

6 无催化芳基酮酸一锅法合成α－酮酰胺

图14 可能的反应机理Fig. 14 Possible reaction mechanism

α-酮酰胺是天然药物、生物活性物质的核心骨架结构，也是合成药物的关键中间体。2018年，李建辉[18]等人报道了无催化一锅法合成α-酮酰胺的简便方法，该方法无催化剂，以高活性2,2- 二氯-1,3- 二异丙基咪唑烷-4,5- 二酮作为交联剂，以芳基酮酸为原料一锅法合成出α-酮酰胺。该法收率高，条件温和，适用于绝大多数的芳基酮酸和胺。整个过程可能经过如下历程：在DCDD 分子两个酰胺氮原子的作用下，DCDD 分子中C-Cl 键裂解形成中间体阳离子A。随后芳基酮酸攻击阳离子A 形成中间体B。中间体B 失去第二个氯原子形成中间体C，接下来，氯化物在对中间体C 进行亲核攻击，促使C 分解形成芳基酮酰氯D，同时生成结构稳定的脲E。最后，芳基酮酰氯与胺反应生成对应的α-酮酰胺F。

7 结 语

α-酮酰胺具有良好的生物活性，是重要的合成药物中间体，因此成为研究热点。近几年，α-酮酰胺的合成研究取得了很大进展。合成底物也由α-酮酸，扩展到苯乙烯、苯乙酮、乙基苯、苯乙炔、α- 氨基酸等原料。反应也由重金属催化发展到碘催化，解决了过渡金属催化剂价格昂贵、污染环境等问题，氧化剂发展到空气氧化剂，反应更加绿色环保。目前，已有报道，通过α- 氨基酸氧化可以一次性合成出α-酮酰胺，该法具有条件温和，高效简捷，绿色环保，适用范围广等优点，笔者认为此种合成方法将成为未来α-酮酰胺的重要方向。