氯胺酮联合丙泊酚麻醉的改良电休克治疗对超重抑郁症患者脂肪因子及临床结局的影响

西南医科大学附属医院（四川泸州646000）

抑郁症是临床常见的精神疾病，不仅会损害患者社会功能，严重者甚至有自杀倾向，估计到2020年将成为继缺血性心脏病后第二大全球疾病负担[1]。改良电休克治疗（modified electroconvulsive therapy，MECT）用于抑郁症治疗，具有起效快，缓解率高等特点[2]。而亚麻醉剂量的氯胺酮既具有快速抗抑郁作用，能快速消除患者自杀观念，同时还具有抗炎、神经保护等作用，氯胺酮作为MECT的麻醉剂时可产生协同作用[2]。超重及肥胖常伴有脂肪因子紊乱，而脂肪因子可调节炎症反应、神经可塑性通路，同时也可以影响机体能量代谢、胰岛素敏感性等重要的生理过程，而且以上病理生理过程还参与了抑郁症发生、发展[5-6]。而国内对超重抑郁症患者研究较少，故本研究旨在比较氯胺酮联合丙泊酚麻醉的改良电抽搐治疗对超重抑郁症患者脂肪因子及临床结局的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象患者为2018-2019年就诊于西南医科大学附属医院申请行MECT 治疗的患者，不论性别，体质量指数（bodymass index，BMI）25～29.9（WHO，2011）[7]。凡符合纳入标准者，向患者或家属介绍该研究，并签署知情同意书。按照入院顺序随机进入，联合组（氯胺酮联合丙泊酚）或对照组（单用丙泊酚），每例患者接受6次MECT 治疗。入选标准：（1）年龄18～45岁；（2）符合抑郁症诊断标准：①符合DSM-IV 中抑郁症发作的相关标准；②HAMD-17 评分≥20 分；（3）由专科医师评估无MECT 禁忌症。排除标准：（1）不能完成知情同意书；（2）合并其他严重疾病，如心脑血管疾病、呼吸系统疾病、神经肌肉疾病；（3）其他精神疾病，如精神分裂症、癫痫、强迫症；（4）药物及酒精滥用；（5）体内有金属植入物；（6）四周内使用过皮质类固醇、抗炎药或抗生素；（7）怀孕。本研究经过医院伦理委员会批准（KY2018018），实际共入组60组，每组30例。

1.2 MECT操作过程及标本采集（1）治疗前禁食、禁饮6～8 h，测脉率、呼吸频率、血压，排空大小便；（2）电极放置在两侧颞部；（3）MECT 过程由治疗医师、麻醉医师各1名共同完成，隔日1次，每周3次，均在上午进行。总疗程6次，2 周内完成。麻醉过程：依次静脉注射包括阿托品（硫酸阿托品注射液，批号1804181，天津金耀药业有限公司）0.5 mg，氯胺酮（盐酸氯胺酮注射液，批号1705241，福建古田药业有限公司）0.5 mg/kg+丙泊酚（丙泊酚乳状注射液，批号1805091，四川国瑞药业有限公司）0.5 mg/kg（氯胺酮联合丙泊酚组）、或丙泊酚1 mg/kg（丙泊酚组）；琥珀酰胆碱（氯化琥珀胆碱注射液，批号AA180302，上海旭东海普药业有限公司）1 mg/ kg；（4）使用美国产醒脉通电抽搐治疗仪（Thymatron System Ⅳ），根据患者年龄设定治疗电量（即能量百分比）；（5）MECT 治疗过程中监测血压、ECG、EEG、脉氧饱和度、呼吸频率等；（6）治疗期间禁用抗精神病药、抗抑郁剂、抗焦虑药及抗癫痫药。采集两组对象治疗前及治疗1、2、4、6次后的静脉血，经离心后将上清液放入-80℃冰箱保存备用。

1.3 临床评估及实验室检测MECT治疗前以及治疗结束后对患者采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）进行评定。脂联素、抵抗素、瘦素检测采用酶联免疫法检测，所有标本一批测定。

1.4 统计学方法采用SPSS 17.0 统计软件进行统计分析，数据采用均数± 标准差表示。包括t检验、方差齐性检验等，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料两组年龄、BMI、性别、病程等一般情况差异无统计学意义。见表1。

表1 两组一般情况Tab.1 Comparation of basic information ±s

表1 两组一般情况Tab.1 Comparation of basic information ±s

组别对照组联合组例数30 30年龄（岁）32.8±8.7 31.7±7.6 BMI（kg/m2）27.3±1.3 27.5±1.6性别（男/女，例）13/17 11/19病程（年）8.8±5.4 8.1±4.7

2.2 两组MECT治疗前后HAMD分值比较两组经MECT 治疗后的HAMD 评分均下降，且联合组较单用对照组在第1次MECT 治疗后下降更明显，差异有统计学意义；经过6次MECT 治疗后联合组较单对照组HAMD 评分虽下降幅度更大，但差异无统计学意义。见表2。

表2 两组治疗前后HAMD 评分Tab.2 Comparsion of HAMD before and after treatment x±s

2.3 两组MECT治疗前后血清脂联素、抵抗素、瘦素变化两组第1、2次MECT 治疗后与治疗前相比，血清脂联素、抵抗素均无明显变化；从第4次治疗后开始，联合组脂联素水平较单用丙泊酚组显著增加，第6次治疗结束后联合组的脂联素水平仍显著高于对照组；从第4次治疗后开始，联合组抵抗素水平较对照组显著降低，第6次治疗结束后联合组的抵抗素水平仍显著低于对照组组；瘦素在两组治疗前后无明显变化。见表3。

3 讨论

情绪障碍疾病和肥胖之间存在着复杂的双向关系，抑郁症患者容易发展成为超重甚至肥胖，超重及肥胖的群体更易发展为情绪障碍疾病[8]。而且，肥胖抑郁症患者治疗的缓解率差、复发率高、认知功能损害更重。情绪障碍疾病伴有炎症状态、胰岛素抵抗、中枢神经系统可塑性受损，而肥胖患者常伴有脂肪因子紊乱、炎症状态、代谢紊乱，故有研究推测脂肪因子、炎症因子等在二者之间相互作用，成为了他们共同存在病理生理基础[9-10]。然而既往国内关于氯胺酮作为MECT的麻醉剂在超重及肥胖抑郁症患者治疗过程中抑郁症状缓解速度，以及氯胺酮对这类患者脂肪因子影响的研究较少，因此，这类患者是一个我们不可忽视的重要群体，所以笔者作出氯胺酮联合丙泊酚麻醉的MECT 对超重抑郁症患者脂肪因子及临床结局影响的研究。

表3 两组治疗前与各次治疗后血清中脂联素、抵抗素、瘦素的变化Tab.3 Comparsion ofadipokines before and after treatment±s

表3 两组治疗前与各次治疗后血清中脂联素、抵抗素、瘦素的变化Tab.3 Comparsion ofadipokines before and after treatment±s

注：与治疗前比较，*P ＜0.05，**P ＜0.01；与对照组比较，#P ＜0.05,##P ＜0.01

指标脂联素（ng/mL）抵抗素（pg/mL）瘦素（pg/mL）组别对照组联合组对照组联合组对照组联合组治疗前2 151.5±280.7 2 134.5±239.8 9.1±1.8 9.2±1.6 9.6±2.4 9.5±2.5治疗1次2 170.3±307.8 2 216.2±291.4 9.2±1.9 9.0±1.8 9.4±2.3 9.3±2.6治疗2次2 114.9±295.2 2 265.5±328.6 9.1±2.1 8.8±2.0 9.7±2.2 9.7±2.7治疗4次2 115.5±322.5 2 333.3±320.9*#8.9±1.6 8.0±1.9**#9.9±2.3 9.9±2.8治疗6次2 099.7±319.6 2 352.6±318.0**##8.8±1.9 7.1±2.1**##9.8±2.0 10.1±2.8

MECT 在治疗抑郁症过程中，展现出起效迅速、缓解率高等优势，该治疗需要丙泊酚、硫喷妥钠等进行麻醉。既往有研究报道[11]，氯胺酮用于MECT 麻醉可产生协同作用，可提高疗效，而本研究发现氯胺酮联合丙泊酚麻醉用于MECT 治疗较单用丙泊酚麻醉在改善HAMD 评分方面起效更快，可在一定程度上降低超重抑郁症患者HAMD评分，但并未进一步提高临床疗效。氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的阻断剂，经典的麻醉性镇痛药，以单次肌肉注射用量＜2 mg/kg、静脉或者持续静脉输注速率≤20 μg/（kg·min）时作为氯胺酮的亚麻醉剂[11]，该剂量具有抗抑郁作用。氯胺酮在超重和肥胖抑郁症患者中的抗抑郁的机制或许为[12-17]：（1）哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，具有调节细胞增殖与存活，以及蛋白合成等作用。氯胺酮可通过谷氨酸-AMPA 受体来激活mTOR 信号通路，从而产生抗抑郁作用；（2）脑源性性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）是中枢神经系统内重要的细胞因子，BDNF 可调节神经的发育与再生，突触可塑性。抑郁症患者BDNF 较正常人低，经氯胺酮治疗后BDNF 显著升高；（3）炎症因子可作用于中枢神经系统导致情绪及相关行为改变，而超重（BMI ≥25）和肥胖（BMI ≥30）者脂肪含量异常增高，巨噬细胞可在脂肪组织中聚集并有效的分泌炎症因子，导致该类患者长期处于慢性低度炎症过程中，而氯胺酮可参与机体免疫应答，调节炎症反应通路，这也可能是其抗抑郁机制之一。

脂肪因子是由脂肪组织产生的肽类激素，包括脂联素、抵抗素、瘦素等成员，脂肪因子在机体能量代谢平衡、胰岛素敏感性、免疫应答中发挥着重要作用，此外在抑郁症的病理生理学机制中也有重要作用。脂联素是一种抗炎脂肪因子，既往研究表明肥胖患者血清中脂联素的表达是下调的，而也有研究发现了相反的结果[18-19]。本研究发现氯胺酮联合丙泊酚麻醉的MECT患者血清中脂联素在第4、6次治疗结束后表达显著增加。抵抗素是脂肪因子中重要的促炎化合物，在包括，类风湿关节炎、自身免疫性甲状腺炎、炎性肠病等多种炎性疾病中其表达水平是显著增加的[20]。笔者通过氯胺酮联合丙泊酚麻醉与单用丙泊酚麻醉对比发现，在MCET 治疗第4、6次后抵抗素的表达显著降低。以上结果提示，氯胺酮或许可通过其调节免疫应答的作用来调控机体脂肪因子的变化，从而在一定程度上改善患者的HAMD 评分。最后，本研究并未观察到可调节能量代谢以及炎症反应的瘦素脂肪因子表达水平的显著变化。

综述所述，本研究通过亚麻醉剂量氯胺酮联合丙泊酚作为MECT的麻醉剂，较单用丙泊酚麻醉改善超重抑郁症患者抑郁评分更快，可上调脂肪因子脂联素的表达，下调抵抗素的表达，对瘦素的表达无显著影响，但并未进一步提高超重抑郁症患者的临床疗效。本研究病例数偏少，有待进一步增加病例数，增加治疗后的随访时间，进一步观察氯胺酮是否能够提高临床疗效，同时还可以对患者行MECT 治疗后的认知功能进行评估，检测更多与炎症相关的因子。