冠心病血瘀证分子生物学的文献计量学研究＊

白 京，李 军，陈恒文，何浩强，陈 光，惠小珊，王 阶＊＊

（1. 陕西中医药大学第一临床医学院 咸阳 712046；2. 中国中医科学院广安门医院 北京 100053）

《中国心血管报告2018》[1]示心血管疾病现患人数2.9 亿，其患病率在持续上升，是导致死亡的主要原因之一[2]。其中冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病（Coronary heart disease，CHD）为心血管疾病死亡的首要因素[3-4]，已经严重危害到人类的健康。在中医学中冠心病属“胸痹心痛”范畴，其中血瘀证是冠心病的核心病机之一[5-6]，占经冠脉造影证实的冠心病患者中医证候的56.80%[7]，其诊断已趋于规范化。分子生物学是从分子水平阐明生命现象和本质的科学，其发展为传统的冠心病血瘀证的研究提供了新的生物技术和方法[8]。

文献计量学[9]是用数学和统计学的方法对相关文献进行定量分析研究的学科。而CiteSpace[10-11]是一个通过对特定领域文献进行计量，探寻出学科领域演化的关键路径及知识转折点并绘制出可视化图谱的软件。本文利用文献计量学分析方法结合CiteSpace 软件对纳入的相关文献进行定量分析，探测该领域的发展轨迹、热点、前沿等[12-13]，以期对CHD 血瘀证分子生物学的应用与研究提供参考。

1 数据来源及研究方法

1.1 数据来源

以中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（Wanfang Data）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）为检索平台检索有关冠心病血瘀证分子生物学的文献。

1.2 检索策略

检索策略为选取检索词构建检索式进行专业检索，检索式根据数据库的不同而分别制定。检索词为：冠心病、心绞痛、冠状动脉粥样硬化、缺血性心脏病、胸痹、心痛、胸痛、血瘀证、生物标志物、基因、蛋白质、代谢、转录、分子等。检索时间为各库建库-2020年1月20日。

1.3 文献纳排标准

1.3.1 纳入标准

符合主题为冠心病血瘀证分子生物学研究的文献。

1.3.2 排除标准

重复发表的文献；数据不全、无法获取全文的文献；经验总结、报纸、会议类型的文献；不符合主题的文献。

1.4 数据筛选

初始检索795 篇文献，利用NoteExpress3.2.0 软件剔除232篇重复文献，然后阅读文题和摘要进行初筛，严格根据纳排标准排除不符文献256 篇，再次阅读文题和摘要进行复筛，必要时阅读全文，排除不符文献13篇，最终纳入294篇文献。

1.5 数据处理及分析

对纳入的294篇文献的不全信息进行查找并补充完整，随后导入至CiteSpace5.5.R2中，利用内置的数据转换器将其转换成软件认可的格式进一步对纳入文献的发文量、年份、作者、机构、关键词做出文献计量学及可视化分析。

在生成的图谱中，一个节点代表一位作者、研究机构或关键词，节点的大小由频次决定，频次越高，节点就越大，节点圈中的颜色表示不同时间内出现的频次；节点之间的连线表示存在共现，线条的粗细表示共现强度，线条颜色代表时间，冷色调表示研究时间较早，暖色调表示研究时间较近[11]。

2 研究现状分析

2.1 文献特征及发表时间分析

建库-2020年1月20日发表的关于冠心病血瘀证分子生物学研究的文献共294 篇，其中期刊论文196篇，硕博士论文98 篇。2003年以前共发表7 篇文献，说明此期间学者对冠心病血瘀证分子生物学方面的关注较少；自2003年开始学者对该方向的研究不断增加，年发文量虽有波动，但整体呈上升趋势；2017年发表的论文量最高，有32 篇，占总数的10.88%；由于检索时间的缘故，故2020年0 篇文献不具代表性（图1）。

图1 CHD血瘀证分子生物学相关文献发表时间分布图

2.2 作者分析

2.2.1 共现分析

作者共现图谱根据施引文献的作者合作绘制，两位作者出现在同一篇文献中即代表一次合作（图2）。纳入文献的作者发文频次排名前20的作者，其中发文量最高的作者是王阶，其发文量为39 篇，占总发文量的13.27%；发文量≥10的作者有9位，总共发表154篇论文，占总数的52.38%，；王伟和郑景辉的Centrality中介中心性最高为0.12（表1）。

图2 CHD血瘀证分子生物学研究作者合作共现图

表1 CHD血瘀证分子生物学发文排名前20学者

综合各数据可以看出王阶学者很早就投入于冠心病血瘀证分子生物学方面的研究，而且对于该领域的深入及发展做出了较高贡献；中心性≥0.1 的视为关键节点，王伟和郑景辉发表的相关文献可重点关注；图谱中可以看出此领域已经形成5 个固定的合作团队，其分别以王阶、袁肇凯、王伟、陈可冀、张红栓为中心展开研究。

2.2.2 突现分析

对作者进行Burst Terms 突发性探测，找出排名前10 的作者（表2）。王阶作者的burst 强度最高，其在1997年-2006年期间对冠心病血瘀证分子生物学的研究呈突发式增长；其余9 位作者平均在2011年前后对该领域的研究增加；简维雄、陈光、刘咏梅为该领域近几年的热门及前沿学者。

表2 排名前10的作者突现表

2.2.3 发文机构及合作分析

对纳入文献的发表机构进行统计，找出排名前5的机构，分别为中国中医科学院广安门医院、广西中医药大学、中国中医科学院中药研究所、广西中医药大学第一附属医院、北京中医药大学，发文频次及构成比分别为35（11.9%）、27（9.18%）、25（8.5%）、24（8.16%）、21（7.14%）。中国中医科学院广安门医院的发文量最高，频次为35篇，为热门研究机构。

图谱中节点最大的是中国中医科学院广安门医院，说明该机构在此领域投入的研究较多，而其与北京中医药大学、中国中医科学院中药研究所的合作较为密切；该领域的研究主要以中国中医科学院、北京中医药大学、广西中医药大学、湖南中医药大学为中心展开（图3）。

图3 研究机构合作共现图

2.3 关键词分析

2.3.1 共现分析

提取出纳入文献的关键词，将表达意思相同的合并，如“冠心病”和“冠状动脉粥样硬化”可合并为“冠心病”，剔除无意义关键词，找出频次排名前20的关键词（表3）。其中“冠心病”“血瘀证”因检索策略的缘故，频次最高。结合知识图谱（图4）可看出该领域研究的热点。

表3 CHD血瘀证分子生物学文献排名前20的关键词

以下关键词均为本领域的研究热点，而中介中心性＞0.1 的关键词更是本领域的重要转折点，有代谢组学、miRNA、生物标志物、蛋白质组学、生物学基础。

图4 关键词共现图

2.3.2 突现分析

用Burst Term 突发性探测找出排名前10 的突现词，可以看出此领域一段时间内学者们突然涌现的专注点以及随着时间的更新所发生的转移，结合关键词知识图谱可探测该领域的研究前沿（表4）。

表4 排名前10的关键词突现表

3 研究热点及前沿

综合知识图谱及相关文献发现，冠心病血瘀证在分子生物学层面的研究主要涉及病理生理机制、基因组学、蛋白质组学、转录组学、代谢组学、表达遗传学、中医证候、遗传等方面。结合相关文献、知识图谱及突现探测可知该领域近年来的研究热点及前沿聚焦于以下几个方面：

3.1 代谢组学

代谢组学的中介中心性达0.32，且于2010年-2013年突现，是此领域研究的热点及重要转折点。代谢组学[14]是研究一个系统（细胞、组织或有机体）在给定条件下的整体代谢物的分布，是分子生物学的重要组成部分，其相关技术已经广泛的用于疾病的诊断[15]。代谢组学能够通过检测人体内各种代谢物的变化来测量由疾病或医疗引起的人体内代谢网络的变化，这在揭示复杂疾病的机制方面具有明显的优势，尤其在判断冠心病及其严重性方面灵敏度较高[16-17]，为冠心病中医微观辨证提供客观依据。王勇[18]等采用NMR技术检测制备的心肌缺血血瘀证小型猪和假手术的血清代谢物，结果显示糖、脂质代谢紊乱，柠檬酸通路异常与冠心病血瘀证密切相关。陈夏[19]等在课题前期检测出葡萄糖、甘油、木糖醇、马尿酸、油酸酰胺、丙酮为差异代谢物，在此基础上进行生物信息学分析，发现CHD 血瘀证患者代谢产物通路主要为半乳糖代谢和酮体的合成与降解通路。代谢组学的相关研究从分子层面对冠心病血瘀证的发病机制及诊断和治疗提供客观依据，促进了该领域的发展。

3.2 DNA甲基化

DNA 甲基化是一种重要的表观遗传调控机制，是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5′碳位共价键结合一个甲基基团。异常的DNA 甲基化表达引起相应调控网络紊乱是冠心病发生进展的重要环节。

唐梅森[20]等运用焦磷酸测序技术检测受试者的外周血，结果发现CHD 血瘀证患者的ER-α、Gp6 基因启动子区甲基化状态高于健康人，并提出ER-α基因位点rs117301可能和CHD 血瘀证的发生发展有相关性。陈光[21]等运用Sequenom质谱检测技术，研究CHD血瘀证患者IL-6基因启动子区甲基化状态，结果显示血瘀证患者IL-6 基因启动子甲基化水平存在高于非血瘀证组的趋势。目前从DNA 甲基化角度[22]去探索CHD血瘀证的实质是此领域的热点及前沿之一，为该领域的研究提供了更多的客观依据。

3.3 中医证候

中医证候[23-24]实质研究较为复杂，其对中医现代化的发展有重大意义。辨证，是中医理论的核心，而现代中医证候研究需要找出合适的方法来揭示其潜在的机制，从分子生物学层面去阐释中医证候是该领域的研究前沿[25-26]，为中医证候实质的探索提供了新的技术和思路。

4 讨论

本文基于CNKI、万方、VIP、SinoMed 4个中文数据库对冠心病血瘀证分子生物学方面做出了文献计量学研究，利用CiteSpace 的可视化分析功能将纳入文献之间的关系以知识图谱的方式展现出来，帮助我们更直观的了解该领域的研究历史、发展轨迹、研究热点及前沿等。

该领域的文献量逐年上升，表明对其的研究在不断增加，但总体文献量较低，研究还不够深入；研究学者已形成数个固定团队，团队中作者的合作紧密，但各团队之间缺乏合作；存在固定的研究机构，但各研究机构之间合作较少，各团队及机构之间应加强合作，分享及交流不同的研究心得和成果，以促进该领域更深的发展。

关键词能反映出一篇文章的主题及侧重点，也能看出该领域的研究热点。通过关键词频次表、知识图谱可看出研究的热点涉及病理生理机制、组学、中医证候等方面。其中组学技术近年来飞速发展，不同的组学可以揭示不同的问题，对冠心病血瘀证分子层面的研究各有价值。但目前的研究多是单组学的平行研究，可进行多组学、多技术的融合，并将组学技术与中医证候的实质研究相结合，使中医证候更加规范化、科学化。而最主要的热点及前沿聚焦于以下三个方面：代谢组学、DNA甲基化、中医证候。

本研究未纳入外文文献，且文献质量参差不齐，结果可能较局限，故期今后能进行更全面的研究，从而全面的了解该领域，并期望该领域的研究越来越深入，促进对冠心病血瘀证的发病机制及发展过程的深入理解和研究，提高疾病的诊断水平及临床疗效，使最终能达到防治冠心病的目的。