嗜铬细胞瘤合并家族性腺瘤性息肉病致异位促肾上腺皮质激素综合征一例报道并文献复习

张敏，陈景言，张莉，张璐，陈平

异位促肾上腺皮质激素综合征（EAS）是库欣综合征的一种特殊类型，是由于垂体以外的肿瘤组织分泌过量有生物活性的促肾上腺皮质激素（ACTH），刺激肾上腺皮质增生，产生过量的皮质醇引起的临床综合征。其发病率低且临床表现多样，易误诊误治。而嗜铬细胞瘤引起的EAS非常罕见。家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatouspolyposis，FAP）是一种常染色体显性遗传病，其突出特点是消化道多发腺瘤性息肉，息肉可恶变为结直肠癌，遗传性、复发性及易癌变为其特征。而嗜铬细胞瘤合并FAP同时伴EAS的分泌的病例目前国内未见报道。本文报道1例，对其内分泌代谢进行评估并就诊治进行探讨。

1 病例简介

患者，男，30岁。因“反复意识障碍，乏力，头痛，心悸，多汗，失眠1个月”于2014-06-12入住四川省人民医院。查体：血压145/94 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率69次/min，体质指数18.2 kg/m2，意识淡漠，正常体型，无满月脸，颜面、背部痤疮，腹部皮肤无紫纹。家族史中其母亲死于宫颈癌，2个舅舅死于结直肠癌，仅1个姨妈尚在，但患眼病失明，病因不详。

院外血常规：白细胞计数22.5×109/L，中性粒细胞分数0.93。血生化：血钾2.25 mmol/L（参考范围：3.50～5.50 mmol/L），血钠151 mmol/L（参考范围：135～145 mmol/L），血氯99 mmol/L（参考范围：96～108 mmol/L），清蛋白（ALB）30 g/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）41 U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）189 U/L。24 h尿钾37.06 mmol/24 h，血肾上腺素670 ng/L（参考范围：54～122 ng/L）；甲状腺功能：促甲状腺激素（TSH）0.112 mU/L（参考范围：0.270～4.200 mU/L），游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）2.05 pmol/L（参考范围：3.60～7.50 pmol/L），游离甲状腺素（FT4）7.38 pmol/L（参考范围：12.00～22.00 pmol/L）。垂体激素-。入院前院外第1次（2014-05-24）皮质醇节律8：00 4 662 nmol/L（参考范围：147～609 nmol/L），ACTH 677 ng/L（参考范围：5～78 ng/L）；第2次（2014-05-26）皮质醇节律8：00 704 μg/L（参考范围：66～286 μg/L），16：00 726 μg/L（参考范围：22～154 μg/L），0：00 672 μg/L（参考范围：22～145 μg/L），次日8：00 700 μg/L；口服葡萄糖耐量试验：空腹血糖12.6 mmol/L，餐后2 h血糖18.6 mmol/L。动态血压：平均156/92 mm Hg，最高183/107 mm Hg，最低123/71 mm Hg。入院前1周（2014-06-04）院外胸部X线片：（-）（见图1）。垂体增强磁共振成像（MRI）：（-）。CT：颅脑/盆腔-，双侧肾上腺增粗，左侧肾上腺见3.0 cm×2.8 cm软组织影，肿瘤可能。右侧肾上腺可疑直径0.9 cm软组织结节影。腹主动脉周围/肠系膜上淋巴结增多。于2014-06-12入本院后，出现发作性头痛、心悸、短暂意识丧失，血压180/120 mm Hg，心率120次/min，经降压药物抢救后略好转。但仍意识恍惚，头痛，乏力，予盐酸哌唑嗪（常州制药厂有限公司）1.5 mg，1次/8 h，酒石酸美托洛尔片（阿斯利康制药有限公司）12.5 mg，2次 /d治疗后，血压 110～150/80～95 mm Hg，心率75～105 次 /min。

入院后（2014-06-16）查24 h尿儿茶酚胺：肾上腺素243.4 μg（参考范围：7.5～21.9 μg）、多巴胺 458.8 μg（参考范围：107.2～246.6 μg）、去甲肾上腺素1 274.2 μg（参考范围：16.3～41.5 μg）。血儿茶酚胺：肾上腺素2 015 μg/L（参考范围：54～122μg/L）、去甲肾上腺素9 071 μg/L（参考范围：272～599 μg/L）。皮质醇节律 8：00 3 671 nmol/L（参考范围：147～609 nmol/L），0：00 3 494 nmol/L（参考范围：147～609 nmol/L）。ACTH 587 ng/L（参考范围：＜45 ng/L）。血生化：空腹血糖18.2 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）12.3%；γ-谷氨酰转移酶137 U/L，血钾2.87 mmol/L（参考范围：3.50～5.50 mmol/L），血钠153 mmol/L（参考范围：135～148 mmol/L），血钙1.9 mmol/L（参考范围：2.2～2.5 mmol/L），乳酸脱氢酶503 U/L；24 h尿钾127.8 mmol/24 h，24 h尿钠188.7 mmol/24 h；血气分析：pH值7.49，剩余碱（BE）6.0 mmol/L。脑脊液：-，血清降钙素：＜2.0 ng/L（参考范围：＜18.2 ng/L），甲状旁腺激素（PTH）76.8 ng/L（参考范围：10.0～69.0 ng/L）。胸部X线片：双肺野内见数个结节状高密度影，边界清晰，性质？（见图2）；心电图：窦性心动过速，心脏彩超：-。肿瘤标志物：甲胎蛋白（AFP）7.92 μg/L（参考范围：＜8.78 μg/L），癌胚抗原（CEA）10.2 μg/L（参考范围：＜6.2 μg/L），CA125 97 U/ml（参考范围：＜35 U/ml），细胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）4.75 μg/L（参考范围：≤2.08 μg/L）；全身浅表淋巴结超声（-）。地塞米松抑制试验结果示不被抑制（见表1），岩下窦采血（BIPSS）及去氨加压素刺激试验结果示岩下窦与外周静脉血ACTH水平比值（IPS/P）无梯度，支持EAS（见表2）。全身正电子发射计算机断层显像（PET-CT）：左中腹、降结肠前方2.9 cm×3.1 cm×4.0 cm软组织密度占位，考虑恶性肿瘤可能性大。降结肠下段直径1.4 cm软组织密度结节。左肾上腺2.9 cm×2.4 cm×3.0 cm软组织密度结节，考虑肿瘤转移所致。双肺散在多个软组织密度结节，考虑肿瘤广泛肺转移所致（见图3）。肿瘤家系图见图4。肠镜：结直肠全段见数百个直径0.3～0.4 cm息肉，部分息肉为带蒂息肉，退镜30 cm见一较大息肉样病变，环管腔生长，占管腔1/3～1/2（见图5）。因肠道准备不佳致观察及该处病变活检困难，建议肠道充分准备后再查。息肉病理：升结肠、退镜距肛门36 cm：管状-绒毛状腺瘤，腺上皮中度异型增生（见图6）。最后诊断考虑：恶性嗜铬细胞瘤（左侧）伴右肾上腺及肺转移、EAS、FAP、结直肠癌？予盐酸哌唑嗪（常州制药厂有限公司）1.5 mg，1次/8 h，酒石酸美托洛尔片（阿斯利康制药有限公司）12.5 mg，2次/d降压；赖脯胰岛素（礼来苏州制药有限公司）10 U皮下注射，3次/d，甘精胰岛素（赛诺菲制药有限公司）20 U皮下注射降糖；抗感染及免疫调节；对症支持治疗后，患者血压波动在110～160/60～95 mm Hg，心率维持在75～100次/min，患者及家属拒绝进一步诊治自动出院。出院后电话随访，患者病情迅速加重，仍述头痛、心累、咳嗽、双眼相继失明、不能进食，出院后第6天死亡。

表1 地塞米松抑制试验结果Table 1 Results of dexamethasone suppression test

表2 岩下窦采血及去氨加压素刺激试验结果Table 2 Results of the bilateral inferior petrosal sinus sampling and desmopressin stimulation test

图1 入院前（2014-06-04）立位胸部X线片Figure 1 Chest X-ray at standing position before admission（2014-06-04）图2 入院后卧位胸部X线片（2014-06-18）Figure 2 Chest X-ray at supine position after admission（2014-06-18）

图3 全身PET-CTFigure 3 Whole-body PET-CT scan

图4 肿瘤家系图Figure 4 Tumor pedigree

2 讨论

EAS是指垂体以外的组织分泌ACTH或其他阿片黑素促皮质素原（POMC）衍生肽，刺激肾上腺皮质增生，使之分泌过量肾上腺皮质激素，尤其是糖皮质激素皮质醇，并且导致库欣综合征的发生。国外报道EAS占所有库欣综合征的15%～20%［1］，国内报道占10%～13%［2］。EAS病灶最常见于肺部或支气管肿瘤，约占50%，其次分别为胸腺瘤及胸腺肿瘤，各约占10%；偶见于甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、胃肠道及生殖系统、前列腺等部位的肿瘤［3］。而其中嗜铬细胞瘤是起源于神经外胚层嗜铬组织的肿瘤，主要分泌儿茶酚胺。某些患者可因长期高血压致严重的心、脑、肾损害或因突发严重高血压而导致危象，危及生命，但如能及时、早期获得诊断和治疗，是一种可治愈的继发性高血压。嗜铬细胞瘤在高血压人群中发病率为0.1%～0.5%［4］，而伴异位分泌ACTH的嗜铬细胞瘤引起库欣综合征更是罕见，最早于1964年被报道［5］，目前其在EAS中仅占3%［6］。有学者于1995年提出了嗜铬细胞瘤异位分泌ACTH的诊断标准：（1）临床表现和实验室检查有高皮质醇血症的证据；（2）血ACTH水平明显升高；（3）尿儿茶酚胺、甲氧基肾上腺素、尿香草扁桃酸（VMA）、肾上腺磁共振成像存在T2加权像高信号的肾上腺肿块证实的嗜铬细胞瘤证据；（4）病变侧肾上腺切除后，高皮质醇血症和嗜铬细胞瘤症状消失；（5）病变去除后，血ACTH水平迅速恢复正常［7］。平凡等［8］在既往文献的基础上总结了以下特点：（1）流行病学：嗜铬细胞瘤所致EAS占全部EAS的5%～25%，发病年龄12～74岁，女性比例高（女∶男=7∶1）；（2）临床特点：低血钾和高血压更常见，多为单侧肾上腺占位，偶有双侧病变；（3）生化特点：尿儿茶酚胺升高，大剂量地塞米松抑制试验后的血皮质醇反向升高；（4）病理特点：病理标本免疫组化染色ACTH阳性；（5）术后转归：切除病变侧肾上腺后ACTH明显下降。其中，强调最具特征性的生化表现是大剂量地塞米松抑制试验后的皮质醇反向升高。其皮质醇反向升高的机制是异位ACTH分泌介导了肾上腺分泌皮质醇增多，从而可能通过POMC启动子CpG的去甲基化导致了糖皮质激素依赖的POMC上调和ACTH分泌增多。因此，通过糖皮质激素受体表达的正反馈，这类患者可能在地塞米松的作用下库欣综合征的临床症状可能加重，需密切关注［9］。

图5 肠镜图Figure 5 Colonoscopy images

图6 结肠息肉病理Figure 6 Pathological images of the intestinal polyps

本病例有典型的库欣综合征的症状与体征，血皮质醇显著升高，昼夜节律消失，24 h尿游离皮质醇明显升高，经典小剂量和大剂量地塞米松抑制试验均不能抑制，库欣综合征诊断成立；血ACTH水平明显升高，同时BIPSS及去氨加压素刺激试验结果示IPS/P无梯度，支持EAS。患者高血压、高血糖、低血钾、代谢性碱中毒、肺部感染考虑均与高皮质醇血症相关。而严重低血钾的原因之一是皮质醇于肾小管大量聚集，导致可以使皮质醇失活的11β羟类固醇脱氢酶（11β-HSD）达到饱和状态，过量的皮质醇与盐皮质激素受体结合，发挥盐皮质激素样保钠排钾的作用，继而发生低钾血症，并反馈抑制肾素-血管紧张素-醛固酮（RASS）系统，使肾素水平降低［10］。EAS如不积极治疗原发病，病情无法缓解，但寻找分泌ACTH的异位病灶却常困难重重。而典型的嗜铬细胞瘤多表现为高儿茶酚胺血症，以持续性或波动性高血压为主要临床症状，包括阵发性发作症状（心悸、头痛、出汗和面色苍白等），还有高血糖和体质量下降等高代谢表现。根据本例患者头痛、心悸、多汗、血压波动大、心率快、高血糖、体质量下降等线索，反复多次检测出血、尿儿茶酚胺明显升高，使用α-受体阻滞剂酚妥拉明及哌唑嗪后血压有效控制的特点，结合腹部CT及PET-CT结果，左侧嗜铬细胞瘤诊断明确。最初患者胸部X线片未见病灶，其后病情发展迅速，1个月内出现肾上腺局部及肺部远处转移，具备恶性的生物学行为，故本病例可能是恶性嗜铬细胞瘤并导致ACTH分泌。嗜铬细胞瘤引起EAS非常罕见。迄今为止，国内外仅报道有30多例［8，11-16］。此外，该患者母系有肿瘤家族史，且以结直肠癌为主，同时患者肠镜检查结果为FAP。FAP的主要病理变化是结直肠内广泛出现数十到数百个大小不一的息肉。如不予治疗，不可避免地出现癌变，且可表现为同时多发性肠癌［17］。虽然由于该患者肠道准备不佳，未能满意取材最可能恶性变的部位，但结合其肠镜所见、肿瘤标志物AFP、CEA、CA125多项增高及PET-CT的结果，该患者结直肠癌的可能性极大。推测结直肠癌也很可能是造成ACTH分泌的病灶。无论嗜铬细胞瘤还是结直肠癌，其分泌ACTH均极为少见，而且两病共存，国内外未见报道。该病例在嗜铬细胞瘤的基础上合并了结直肠多发性息肉或肿瘤，故多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）不能排除。但遗憾的是，该患者因拒绝复查肠镜及因病情危重未行肾上腺手术，最终未能取得肿瘤的病理学证据。同时，因当时条件所限，也未能进行相关的致病基因检测，给最终诊断留下疑问。由于FAP是一种少见的常染色体显性遗传性疾病，符合孟德尔遗传方式，父亲或母亲的致病基因可以有同样概率遗传到下一代，子女均有50%的概率带有致病基因，发病机会均等［18］，故推测其2个舅舅的结直肠癌可能系该病发展所致。FAP的早期临床表现无特异性，其发病年龄小，息肉癌变年龄早，多数病例在有症状时才得到确诊，甚至已合并癌变。而家系调查和对高危人群进行肠镜筛查对早期诊治尤为重要。因此，本研究建议该患者家系中的高危人群进行肠镜筛查。研究建议对FAP家族中的儿童在10岁左右进行基因检测及肠镜筛查［19］。而该患者育有1子6岁，故建议其子于10岁左右行致病基因及其编码蛋白的检测并密切随访肠镜，以便及时发现，早期干预。

综上所述，本病例临床诊断嗜铬细胞瘤合并FAP致EAS定性诊断明确，但因缺乏病理学及基因学证据，给最终定位及病因学确诊留下遗憾。嗜铬细胞瘤所致EAS非常罕见，临床表现多样，极易误诊误治。临床遇到严重高血压、低血钾、心律失常及继发性糖尿病患者，应考虑库欣综合征尤其EAS可能。需结合临床特点、生化及激素分泌、影像学、病理学进行综合判断。对于EAS合并肾上腺占位的患者，需要测定尿儿茶酚胺的水平并注意大剂量地塞米松抑制试验的结果，如果尿儿茶酚胺明显升高或大剂量地塞米松抑制试验呈现皮质醇反向升高，则需要考虑嗜铬细胞瘤导致EAS的可能。并且需要警惕在大剂量地塞米松抑制试验期间，因糖皮质激素受体正反馈机制的存在，皮质醇及儿茶酚胺分泌水平可能增加，患者的库欣综合征和/或嗜铬细胞瘤的症状均可能会加重，应密切监测血压、血糖和电解质的变化，积极对症处理。而FAP的早期临床表现无特异性，家系调查和对高危人群进行肠镜筛查是发现该病早期患者的重要途径。

作者贡献：张敏、陈平进行文章的构思与设计，论文的修订，对文章整体负责，监督管理；张敏、陈景言进行研究的实施与可行性分析，撰写论文；张璐进行文献收集；张莉进行文献整理；张敏负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。