胃癌相关性贫血的研究进展

邱梅英，钟南英，赖维玲，王祥财

(赣南医学院 1.2017级硕士研究生；2.2018级硕士研究生；3.赣南医学院第一附属医院肿瘤内科，江西 赣州 341000)

1 概念及流行病学

贫血：是一种常见临床状态，表现为外周血红细胞数减少、低血红蛋白(Hb)和血细胞比容，基于不同的临床特点，有不同的分类方法。肿瘤相关性贫血(Cancer Related Anemia,CRA)[1-2]也叫癌性贫血，作为贫血的一种常见类型指肿瘤在发生、发展、诊疗过程中出现的贫血，狭义上指肿瘤细胞、免疫细胞合成的促炎因子介导的慢性炎症相关性贫血。不同国家研究统计的CRA发病率不尽相同，国外研究显示其总发病率约30%～90%[1-3]。我国2012年的多中心调查研究[4]显示，CRA的发病率为60.83%。胃癌(GC)是指发生于胃粘膜上皮的恶性肿瘤，最新数据提示其发病率及死亡率分别排在第五及第三名，发病率有所下降，死亡率仍高[5]。GC作为消化道第二大常见肿瘤贫血发病率高，我国发病率约30%～60%[6-7]。

2 GC贫血的原因

2.1 GC本身因素①肿瘤消耗:GC作为一种慢性消耗性疾病，特别是进展期GC肿瘤负荷大，代谢旺盛，营养呈负性平衡，常导致恶病质，表现为肌肉萎缩、消瘦、贫血、多器官衰竭[8-9]。

②GC引起的急慢性消化道失血：GC患者消化道出血发生率居消化道肿瘤之首，约占胃肠道肿瘤的36%～58%[10]。急性大出血引起的贫血也称急性贫血，需要紧急处理，慢性消化道出血患者常常需要通过粪便潜血试验及血常规发现。

③胃恶性肠梗阻：原发或者继发肿瘤引起的肠梗阻也叫恶性肠梗阻(Malignant Bowel Obstruction,MBO)[11]。研究显示MBO是机械性肠梗阻的第二大原因，而胃恶性肠梗阻约占30%～40%[12]。与GC大体病理类型、生长部位、腹膜种植转移等多种因素有关，GC腹膜转移是其最常见转移途径，也是MBO的主要原因[13]。

④GC骨转移：国内数据显示GC骨转移发病率在10%左右[14]。GC骨转移虽然相对于腹膜、肝、淋巴结等转移少见，但其发生常提示预后不良。转移瘤细胞骨髓浸润可直接影响骨髓造血功能导致贫血，临床上可以通过骨髓穿刺活检明确诊断。

⑤GC导致的微血管病性溶血：查阅献发现国内外有少量关于GC导致微血管病性溶血性贫血的报告[15-16]，因这类患者较少、起病隐匿，容易被临床医生忽视，需要通过详细的查体及实验室检查协助诊断。

2.2抗肿瘤治疗因素①手术：手术是早期GC患者治疗的主要方法。研究显示39.9%的早期GC患者在治疗前就存在贫血，手术治疗后贫血发病率升高，手术治疗是发生重度贫血的独立因素，围手术期贫血是GC患者预后危险因素[6,17-19]。而手术方式的不同(消化道重建方式及残余胃容积)、术中出血量的多少直接影响患者术后贫血的发生率及严重程度。研究发现腹腔镜手术较开放手术贫血发生率低[20]，腹腔镜辅助幽门保留胃切除术(LAPPG)较腹腔镜辅助远端胃切除术(LADG)术后贫血发生率低，BillrothⅠ式吻合较 BillrothⅡ式、Roux-en Y/IR吻合贫血发病率低，术后贫血恢复较快，且具有较好的营养状态及生活质量[6,20-22]。

②化疗：化学治疗在中晚期GC中起重要作用，特别是以铂类为主的化疗方案是导致GC化疗贫血主要因素。一项前瞻性研究显示GC化疗后贫血发生率为34.54%[23]。不同化疗方案、给药方法引起的贫血发生率不同，在晚期GC一线化疗方案中，一项随机对照试验结果显示奥沙利铂方案组较顺铂组贫血发病率低[24]，同时另一项结果显示SOX(奥沙利铂+替吉奥)两周方案较三周方案在晚期GC治疗中贫血发生率低[25]。

③放疗：放疗在GC中所占比例较手术、化疗少，其导致GC贫血的原因主要是放疗后骨髓抑制。

3 GC贫血的相关发病机制

3.1慢性炎症相关机制慢性炎症机制在CRA患者中发挥着重要作用，也是GC贫血重要发病机制。早期研究者发现肿瘤患者血清炎症因子较正常人高，并且肿瘤贫血患者高于无贫血患者，这种由炎性因子介导贫血叫做炎症性贫血，其特点是可表现为正细胞性或小细胞低色素性、血清铁低水平、低氧血症等[26-27]。CRA表现为慢性炎症性贫血，以小细胞低色素多见。已有研究[27]证实与下列炎症因子有关：IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、TNF-α、CRP。①IL-6是由肿瘤细胞或免疫细胞产生的最关键炎性因子，通过多种途径介导贫血发生。一方面它可以直接削弱骨髓中红系祖细胞的增殖潜能、抑制促红细胞生成素(Erythropoietin, EPO)生产，以及使红细胞前体细胞对EPO反应性下降等方面发挥作用，最终导致红细胞生成减少。另一方面IL-6还可以通过破坏线粒体的功能，影响能量合成从而减少血红蛋白的生成及氧气运输。同时值得关注的是血红蛋白合成减少，使得随后血红素产生减少，血红素是肌肉肌红蛋白的主要分子，因此IL-6还参与肿瘤患者恶病质发生，IL-6的浓度与恶病质的严重程度成正比，近年研究证实IL-6已成为晚期癌症患者肌肉消瘦的关键决定因素[28]。②铁调素(Hepcidin)：是炎症介导贫血过程中的另一重要产物，它是由肝脏合成的负性调节铁代谢的激素[29-30]。炎症及铁超载都可诱导Hepcidin表达增加，过量的Hepcidin可把铁从红细胞合成的途径中分流出来，同时可使铁封存在肝细胞之中，最终诱导铁螯合，促使机体对铁的利用率下降，这也是CRA中功能性铁缺乏的机制(铁的利用障碍而非真正的铁缺乏)[31]；另外证据显示Hepcidin还通过抑制消化道对铁的吸收，直接造成造血原料不足，介导缺铁性贫血发生(真正意义上的铁缺乏)。因此抑制铁调素产生极其活性对治疗炎性贫血意义重大。

3.2自身免疫相关机制胃恶性贫血(Pernicious Anemia, PA)是自身免疫性萎缩性胃炎(AIG)发生发展过程中常见伴随症状，是由自身免疫机制介导的。患有AIG的患者可通过肠上皮化生和不典型增生发展为胃恶性肿瘤[32]。PA患者体内产生了针对胃组织黏膜的自身抗体：抗内因子抗体、抗壁细胞抗体，从而导致维生素B12缺乏引起大细胞性贫血[33-35]。研究发现幽门螺杆菌(HP)和EB病毒(EBV)感染与胃恶性贫血的发生有关，HP感染是公认的GC危险因素，在GC患者中感染率高达90%以上，EBV感染率约10%[34,36-37]。 研究认为病毒及微生物感染会激活体内T淋巴细胞，触发CD4+T淋巴细胞介导的自身免疫性反应。研究者在检测胃PA患者血清时发现血清乳酸脱氢酶(LDH)和α-羟基丁酸脱氢酶(α-HBDH)升高，研究认为其升高可能与巨幼红细胞性贫血导致的骨髓原位溶血有关[34,38]。因此对于GC贫血患者，如果血分析提示大细胞性贫血，建议患者常规检测抗内因子抗体、LDH、α-HBDH等血液学指标，有利于分析患者贫血原因。

3.3与营养状态有关的机制这是GC恶性肠梗阻、GC手术治疗后贫血的主要机制。血红蛋白由血红素及珠蛋白组成，血红素合成涉及多个步骤。铁、甘氨酸、葡萄糖是合成过程中的基本物质原料，琥珀酰辅酶A是其合成过程中的关键酶。在这中间最为重要的属铁和葡萄糖[1,39-40]。①葡萄糖的作用：一方面琥珀酰辅酶A是由糖的有氧氧化步骤中的柠檬酸循环合成，另一方面血红蛋白输送氧气也需要葡萄糖代谢提供能量。②铁的作用贯穿整个合成过程，首先二价铁(Fe2+)是直接与原卟啉Ⅸ螯合生成血红素的原料，其次铁参与调节血红蛋白合成过程中琥珀酰辅酶A、亚铁螯合酶两个关键性酶的表达。红细胞从红系祖到最后分化成熟，伴随着EPO水平的升高及血红蛋白的合成，除了上面所需的关键物质外，还需要促进红细胞成熟的物质(如维生素B12、叶酸及微量元素等)。GC肠梗阻及行GC大部分切患者由于营养物质摄入减少并消化吸收障碍(胃酸、胃蛋白酶分泌减少)常表示为营养不良性贫血。

3.4其它相关机制①恶性肿瘤血供丰富生长迅速，常出现出血坏死。在胃酸、消化酶刺激及食物摩擦的作用下，GC表面血管易发生溃破出血。②骨髓造血干细胞对放化疗高度敏感，大剂量放射线会直接抑制其造血；化疗药物不仅通过直接杀死外周血红细胞，还通过抑制骨髓造血干细胞增殖分化引起贫血，一些肾毒性药物如铂类会损伤肾功能减少EPO的产生。③GC骨转移直接破坏骨髓组织，影响造血。

4 GC贫血的临床表现及机制

4.1临床表现①CRA的共同临床表现：全身症状如头晕、乏力、疲劳，其它系统相关症状如心悸、心动过速、胸痛、呼吸困难等[41]。②其他GC贫血的伴随症状：GC消化道出血患者可以表现为呕血、黑便[10]，消化道梗阻患者出现腹痛、腹胀、肛门停止排气排便[11]；微血管溶血性贫血患者出现的黄疸、血红蛋白尿等[42]。

4.2病理生理机制贫血的一个主要病理生理改变是红细胞在体内运输氧气的能力下降，因此影响器官系统的代谢和功能，细胞代谢的变化是贫血各类临床表现的基础[43]。心悸和窦性心动过速是心血管系统代偿机制引起的，通过加快心率而提高心输出量；苍白与体位性低血压与外周血中血红蛋白较少和外周血管阻力下降相关；呼吸困难、头痛、睡眠障碍、嗜睡、抑郁、短暂性脑缺血、心绞痛和疲劳是由各种器官和组织中缺氧引起的。值得注意的是，所有临床症状中，疲劳、虚弱以及认知能力降低是组织缺氧引起的代谢和心理障碍后最常见的症状。疲劳可能会对患者生活质量(QL)产生负面影响，从而影响患者对抗肿瘤治疗方案的耐受性和信心，导致患者无法接受完整剂量放化疗或者治疗中断，最终影响治疗疗效[44]。有研究发现，有氧运动、EPO可以改善肿瘤患者的疲乏状态，从而改善患者的生活质量[44-45]。

5 GC贫血的诊断标准及分类管理

5.1诊断标准及分级目前国际标准有美国国立肿瘤研究所(NCI)标准、世界卫生组织(WHO)标准及中国标准。 前两种分类标准主要区别在于轻中度贫血分级上，欧美多采用NCI标准。而我国多采用国家卫生部制定的标准(见表1)。

表1 肿瘤贫血严重程度分级

5.2分类管理这一最新理念是由CLELIA MADEDDUL[1]学者提出，为了临床医生更好的分析GC贫血的原因，可以将GC贫血分成两大类：一类是GC诊断治疗前无贫血组(通常由手术、放化疗治疗及肿瘤进展引起贫血)；另一类是治疗前有贫血组(这组大多数由上文所介绍的慢性炎症引起，也叫“真正的CRA组”)。这样有利于临床医生分析GC贫血原因、机制，选择最恰当的治疗方案。

6 GC贫血预防及治疗策略

6.1预防对于临床上确诊的自身免疫性胃炎伴PA患者，因其能增加GC发生风险，建议连续内镜监测，同时加强抗壁细胞抗体、抗内因子抗体检测做好疾病二级预防[46]。对于GC贫血的高危人群如术后患者、老年人、女性、进展期等，应常规检测患者血清铁、铁蛋白、叶酸、维生素B12等[6]。

6.2治疗①输血：是GC围手术期贫血及急性上消化道出血的主要治疗手段[47]。输血可以短期内升高血红蛋白及补充红细胞，改善患者症状，特别是乏力、疲劳症状[48]。其缺点是维持时间短，并发症多而重，如输血反应、感染、肾功能衰竭、铁超载等，特别值得关注的是输血可以抑制肿瘤患者体内免疫系统，促进肿瘤复发、转移[49-51]。因此我们要严格把握输血指征，减少输血及其并发症出现，我国临床上对于急、慢性失血输血指征分别是Hb<7.0 g·dL-1、Hb<6.0 g·dL-1[52]。

②EPO：从20世纪90年代开始，EPO就被用于治疗与慢性肾功能衰竭和化疗相关的贫血，并且证实了其在接受慢性血液透析的贫血患者、患有CRA和/或化疗的患者中是有效和安全的[53]。随机临床研究表明，EPO可增加血红蛋白值，减少贫血患者的血液输血数量[54]。国外研究还发现EPO有神经保护、抗炎、改善代谢等作用，与EPO对其他靶器官如中枢/外周神经系统和心脏的作用直接相关[55]。但是EPO治疗肿瘤相关性贫血同样面临许多问题如增加血栓的风险、促进肿瘤血管形成促进肿瘤生长转移、增加总死亡率等[56-58]。到目前为止，EPO在GC贫血患者中运用仅限于化疗相关性贫血，研究也证实了其有效性[59]。

③口服铁剂或静脉注射铁剂:研究发现GC围手术期以缺铁性贫血为主，补充铁剂对GC贫血治疗十分关键。目前有口服及静脉注射两种方法。研究表明口服铁剂组、静脉注射铁剂组较空白对照组而言，可以明显提高血清中红细胞及血红蛋白水平，并且静脉注射较口服有更多的优点，如起效快、不良反应少，尤其在联合EPO的治疗中[60]。因此在临床工作中，GC围手术期患者通过静脉补铁可减少输血量及输血带来的不良反应。但是铁剂在功能性铁缺乏的情况下静脉注射铁剂的作用一直存在争议[61]。

④其它治疗:对于由自身免疫性萎缩性胃炎引起的PA患者给予注射维生素B12，同时给予根治HP[62]；其它原因导致营养物质不良者给予针对性补充微量元素、叶酸、氨基酸、葡萄糖等；内镜治疗目前是公认的GC导致到消化道出血的一线治疗手段，一方面可以明确GC贫血的原因、部位，另一方面可以达到内镜下止血的目的；GC恶性肠梗阻患者外科手术治疗是主要手段，不能手术者的胃出入口梗阻患者行金属支架植入术，另外内科治疗还包括鼻胃管置入胃肠减压、生长抑素类似物(如奥曲肽) 减少胃肠分泌物、止痛等[63]。姑息性放疗作为一种微创局部治疗在晚期GC出血、梗阻方面运用也有相关报道[64-65]，并且取得了较好疗效。相关放化疗导致骨髓抑制的患者给予调整治疗剂量和给药方式，甚至给予更改治疗方案。患者研究显示中医中药在贫血中也有一定作用，对西药其辅助补充作用，改善GC患者贫血情况[66-67]。

综上所述，GC相关性贫血发病率高，并且在同一患者身上往往同时存在多种贫血因素，因此贫血发病机制做综复杂。贫血对患者预后和生活质量有着的显着临床影响，治疗GC贫血可改善患者生存质量，保障GC治疗的顺利实施，延长生存期。但要充分认识到各种治疗措施都各有优缺点，目前GC贫血治疗的方法仍然没有统一的规范化标准，它在临床实践中的管理仍然是具有挑战性。理解导致GC贫血的多因子致病途径对于确定最充分和有效的治疗方法至关重要。临床医生应该认真分析贫血原因，选择合理有效的治疗措施。