COVID-19与SARS临床特征对比分析

文志勇，刘伟华，冉 云，谭松龄，黎 艳，陈 杰，李 兴，龚 敏，文剑波，刘志平

(赣南医学院 1.附属萍乡市人民医院，江西 萍乡 337000；2.基础医学院，江西 赣州 341000)

2002年11月，一种冠状病毒引起的非典型性肺炎疫情暴发于中国并迅速蔓延至全球。该病起病急、病程进展迅速、患者死亡率高，引起了全球性的恐慌。全球共32个国家和地区实验室确诊病例8 422人，其中916例患者病死，死亡率高达10.87%[1]。从发生疫情，直到次年4月，世卫组织才宣布引起疫情的病原体是一种新型冠状病毒，并命名为重症急性呼吸综合征冠状病毒(Severeacute respiratory syndromes coronavirus， SARS-CoV)。其后，众多学者致力于研究冠状病毒。截至目前，国际病毒分类委员会已公布4种冠状病毒科，分别为：AlphaCoronavirus(α-CoV)、 Beta Coronavirus(β-CoV)、 Gamma Coronavirus(γ-CoV)和 Delta Coronavirus(δ-CoV)，均可感染人和多种动物，其中以β-CoV 对人类危害最大。以往引起人类疫情的SARS-CoV及2012年的中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus， MERS-CoV)即属于β-CoVs[2]。而最新病毒学证据显示，目前引起中国武汉病毒大暴发的冠状病毒先被命名为2019-nCoV，之后确定为SARS-CoV-2[3]，同样属于β-CoV[4]。基于快速发展的基因测序技术，目前已完成多种冠状病毒的基因组测序，为疾病的快速诊断及治疗提供了手段。虽然SARS-CoV-2与SARS-CoV、MERS-CoV同属于β-CoVs，但基于目前SARS-CoV-2引起的肺炎(COVID-19)，其与SARS-CoV引起的临床特征存在差异，其感染人数远远超过SARS-CoV及MERS-CoV。本文将对主要在中国暴发的两种病毒SARS-CoV及SARS-CoV-2引起的疫情临床特征进行对比，挖掘异同，以期为疫情的防控提供帮助。

1 发病机制

SARS-CoV-2的发病主要引起呼吸系统病变，但其发病机制仍未知。目前中国政府及科研人员主要精力在于疾病传播的防控及治疗。但对于SARS的研究已经经历十余年。早在2003年，有研究发现，SARS基因表达的棘突(Spike, S)蛋白是冠状病毒的特征性包膜分子, 介导病毒入侵宿主细胞[5]。 参与受体识别的特定位点位于S蛋白中S1球状部分的内部, 当S1通过受体结合位点和宿主细胞膜受体结合后,病毒RNA基因组被释放到细胞质中[6]。而宿主体内的血管紧张素转化酶2(ACE2)是SARS-CoV的功能性受体,主要存在支气管、肺实质、心脏、肾脏和胃肠道。动物实验表明，h-ACE2转基因小鼠对SARS病毒易感性相对于野生型(Wild-type, WT)小鼠明显增加[7]，这提示SARS-CoV与ACE2受体结合后，AEC2受体下调可能导致肺损伤。同时有研究表明，过度下调ACE2将导致血管紧张素Ⅱ 1a型受体过度表达，从而增加肺血管通透性，导致肺损伤增加[8]。而SARS-CoV对机体的另一部分损伤来自机体的过度免疫反应。有研究表明，SARS-CoV感染患者期间，外周血T淋巴细胞亚群测定结果表明患者在病程早期外周血白细胞包括 CD3+，CD4+，CD8+及CD4+/CD8+淋巴细胞较正常人外周血白细胞均明显降低[9]。肺活检及尸检发现广泛免疫器官损伤多个器官病变组织存在大量的自身抗体和免疫复合物[10]。免疫器官损伤的主要病理变化表现在淋巴结、扁桃体、脾脏和骨髓。免疫器官大量破坏将导致免疫功能衰竭, 可能是SARS引起死亡的重要原因之一[11]。

SARS-CoV-2与SARS-CoV同属于β-CoVs。基于对SARS受体结合结构域(Receptor binding domain, RBD)的分析表明，SARS-CoV-2的RBD序列，包括直接接触ACE2的受体结合基序(receptor-binding motif, RBM)，与SARS-CoV的序列相似，提示SARS-CoV-2 RBD可能同样使用ACE2作为其受体[12]。其次，SARS-CoV-2 RBD中的几个关键残基(尤其是Gln493)提供了与人ACE2的良好相互作用，与SARS-CoV-2感染人类细胞的能力相符[12]。第三，基于SARS-CoV的研究，RBD残基487位的组成能够影响病毒与人受体的结合，其突变能够影响病毒人传人的能力。当SARS-CoV残基487位为丝氨酸时，病毒失去人传人的能力[12]。而SARS-CoV-2 RBD中的残基501位(相当于SARS-CoV RBD487位)的氨基酸是天冬氨酸，能加强病毒与人受体的结合，这表明SARS-CoV-2在人与人传播能力由于RBM-ACE2结合能力而加强，这在目前疫情形势下似乎已获得证实[12]。最后，尽管系统发育分析表明SARS-CoV-2起源于蝙蝠，但SARS-CoV-2还可能从多种动物物种(小鼠和大鼠除外)中识别ACE2，这暗示这些动物物种可能是SARS-CoV-2感染的中间宿主[12-13]。但也有研究基因组溯源的结果显示SARS-CoV-2与SARS-CoV差异较大，并推测这一结果导致两者临床症状的差异[14]。

在对免疫系统反应中，有研究表明，感染SARS-CoV-2至重症的患者，通过检测血浆炎症细胞因发现存在明显的细胞因子风暴，显示血浆中IL-2， IL-7，IL-10，G-SCF， IP10，MCP1， MIP-1ɑ及 TNF-α表达明显升高[15]。而最近研究表明，常见的生化指标异常是低白蛋白(Albumin, ALB)血症、淋巴细胞计数减少, 淋巴细胞百分比和中性粒细胞百分比降低。此外还发现感染SARS-CoV-2患者血浆血管紧张素Ⅱ水平显著升高, 并且与病毒滴度和肺损伤程度呈线性相关[16]。但通过降低血管紧张素Ⅱ水平缓解患者病情仍需进一步研究，这似乎和之前研究显示ACE2能够在SARS中保护急性肺损伤结论相似[8]。根据最新SARS-CoV-2病毒感染的肺炎诊疗方案，推荐可根据患者呼吸困难程度及胸部影像学进展情况酌情短期使用糖皮质激素，同样提示SARS-CoV-2感染者存在过度免疫反应可能。但是，SARS-CoV-2与免疫系统的相互作用还需要进一步研究。

综上所述，SARS-CoV-2感染人类可能和SARS-CoV一样通过ACE2受体和细胞结合。其感染能力有研究认为，虽然SARS-CoV基本传染数(R0)为2～5，处于SARS-CoV-2预测的R0范围内，但根据对RBM残基的研究及目前感染人数对比，SARS-CoV-2的传染能力明显更强[17]。

2 临床表现

依据目前疫情，SARS-CoV-2主要引起呼吸系统感染症状，引起死亡病例多为严重的呼吸衰竭。这与SARS-CoV感染引起的临床表现有诸多相似。但目前引起感染人数远超过SARS时期，引起的死亡数也在持续增加。基于SARS已发表的患者临床特征分析及目前不断刊登的SARS-CoV-2感染者临床特征，我们搜集较高质量、多样本、临床资料全面的论文对两者临床特征进行对比分析异同。

2.1呼吸系统在目前已发表的COVID-19患者分析中，表现最为明显的即为呼吸系统症状，其中包括发热、咳嗽、咳痰、气促、乏力、咽痛、鼻塞及头痛等。这与SARS的呼吸道症状相比并无明显特异症状。我们通过查阅文献，选取SARS-CoV及SARS-CoV-2感染患者主要症状进行对比分析，试图发现两者在呼吸系统表现中是否存在症状差异。分析的呼吸系统症状主要包括潜伏期、明确接触史、发热、咳嗽、气促及发展为重症的比例。首先，两者潜伏期对比，在选取的SARS患者潜伏期平均为：5.195天(5.20±0.78)，因SARS-CoV-2报道研究不多，在报道的5项临床特征研究中，对潜伏期做了详细研究的只有3项研究(数据未提供)。虽然媒体报道中频繁看到有接触史患者最长超过14天后才出现症状并确诊，但目前并不能对此作出统计学意义。后期随研究的增多，两者的潜伏期可进一步对比。

而在主要呼吸系统症状包括发热、咳嗽、气促症状对比中，SARS-CoV与SARS-CoV-2两者对比差异均无明显统计学意义(表1，表2，P>0.05)，提示在主要症状中，两种病毒感染引起呼吸系统损伤表现并无明显差异，这可能与其同属病毒及侵入方式相似有关。对比两者肺部影像学表现中，发现SARS-CoV-2感染者影像学改变中侵及双肺的比例比SARS-CoV更高(表2，P<0.05)。而两者肺部CT表现大致相似，为早期出现肺部磨玻璃影，随着病情进展，逐渐出现斑片状密度增高影或间质改变，重症患者出现双肺呈弥漫性实变影[18-19]。

而在SARS-CoV-2感染的患者肺部损伤机制研究目前还很少。我们选取的文献统计分析发现，SARS-CoV及SARS-CoV-2感染引起的白细胞正常及淋巴细胞减少相比，两者差异并无统计学意义(表2，P>0.05)。目前有研究表明，在SARS-CoV-2感染的患者血浆中发现众多细胞因子明显升高，包括：IL-1β、IFN-γ、IP10、MCP-1。 而与普通轻症感染患者相比，重症感染患者明显出现G-CSF、IP10、MCP-1、MIP-1α及TNF-α升高[15]。这与TH1细胞活化相关。这与SARS有所不同,有研究表明，SARS感染期间患者Th1和Th2类细胞因子水平均低于正常组，甚至低于HIV感染组[20-21]，提示免疫功能破坏严重。还需更多的研究证实SARS-CoV-2在肺损伤中的表现和SARS-CoV的异同。

在引起肺损伤的机制研究中，有研究通过死亡患者肺组织原位杂交和免疫组织化学双重标记发现，在SARS-CoV感染期间，在肺组织内支气管上皮细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞及纤维母细胞等多种细胞中均检测到SRSA-CoV，表明在感染期间这些细胞均受到病毒攻击。双重染色的结果还表明, 受到SARS-CoV 感染的Ⅱ型肺泡上皮细胞、巨噬细胞及纤维母细胞增生明显[22]。而除了病毒入侵引起的肺细胞损伤，有研究发现SARS-CoV中S蛋白侵入引起肺损伤与IP-10相关。S蛋白作用于人血管内皮细胞可引起细胞内出现空泡，细胞变圆有脱落，随时间延长,细胞破碎溶解[23]。另有研究表明，SARS-CoV肺脏中内皮细胞的损伤程度较之其他原因引起的肺组织损伤轻，细胞间黏附分子和血管内皮生长因子表达也存在不同，这些差异提示SARS-CoV造成的肺损伤存在特殊性[24]。

SARS及COVID-19重症感染患者常常存在成人呼吸窘迫综合征(acute respiratory distresssyndrome，ARDS)。而SARS-CoV感染发生ARDS的机制可能为：感染了SARS-CoV的肺泡Ⅱ型细胞被破坏，引起肺表面活性物质迅速减少，炎症反应破坏肺泡表面呈单分子层排列的表面活性物质，随着肺表面活性物质含量与结构的异常，气血屏障被破坏、液体渗出发生，肺水肿及肺透明膜形成[25]。

综上所述，在我们对比的SARS-CoV与SARS-CoV-2感染患者呼吸系统临床表现中，他们在主要呼吸系统症状，包括发热、咳嗽、气促及重症呼吸症状患者并无明显差异。血细胞分析提示两者白细胞正常及淋巴细胞减少相比并无差异。而在肺部侵袭中SARS-CoV-2同时侵犯双肺的比例更高。在肺部损害机制中，SARS-CoV-2感染导致炎性细胞因子明显增加，但是否会出现同SARS-CoV感染导致免疫系统破坏以及发生ARDS的机制是否类似，仍需进一步研究。

2.2消化系统在目前报道的SARS-CoV-2感染患者，消化系统出现最普遍的症状即为腹泻。作为感染性疾病，出现腹泻并不意外。在SARS与COVID-19腹泻症状对比中，两者腹泻所占发病比例并无明显差异(P>0.05)，提示COVID-19对消化道的侵袭作用并不比SARS强。

在2004年有研究发现，SARS-CoV感染患者出现腹泻症状与无腹泻表现者相比，两类患者外周血淋巴细胞、CD3、CD4、CD8淋巴细胞绝对值均呈现出急性期降低，恢复期升高的趋势，两者差异对比无明显统计学意义[26]。而SARS治疗的经验表明，出现腹泻的重症SARS患者比无腹泻的患者病情更严重，临床进展更快，死亡率更高[27]。在研究报道中，不仅COVID-19，早在2003年SARS暴发期间，有学者发现在患者粪便中可以检测到病毒核酸，但是否粪便中的核酸能够通过粪-口途径传播传染疾病仍待进一步证实。而在如何对消化系统造成损伤的机制方面，目前并无SARS-CoV-2感染者尸检对消化道损伤的描述。基于对SARS的研究表明，SARS-CoV感染造成消化道损伤的可能机制为：呼吸道分泌物中的病毒经吞咽进入胃肠道，病毒不能被胃酸及肠液杀灭，直接损伤肠黏膜及肠绒毛。SARS患者的尸解病理可见小肠、结肠黏膜下孤立和结合淋巴结淋巴滤泡消失,淋巴组织减少，间质小血管扩张、充血[28]。而这些病理表现，提示在使用激素治疗时，需要注意其可能加重消化道损伤，并需要更加强效的胃肠道保护[29]。

综上所述，SARS-CoV-2与SARS-CoV感染引起消化道症状并无差异。但根据SARS研究提示，重症感染患者出现消化道症状往往提示病情严重，死亡率高。而是否能够通过粪-口途径传播，两者虽均在粪便中发现有病毒核酸，但均需进一步研究证实。而鉴于SARS-CoV感染者死亡尸解胃肠道病理表现，目前SARS-CoV-2感染患者需对消化道损伤引起注意。

2.3心血管改变目前所发表的研究当中，较少看到SARS-CoV-2感染的患者出现心血管症状。但根据病毒可能通过ACE2受体入侵细胞，而ACE2同样广泛分布于心脏，其造成心血管症状的可能性较大。在发布的武汉最早确诊的 41例SARS-CoV-2感染肺炎患者中有5例(12%)出现高敏心肌肌钙蛋白(Hypersensitive cardiac troponin I，hs-cTnI)水平上升，提示存在病毒相关的心脏损伤[15]，有学者推测其损伤心脏的机制为：第一，病毒感染直接引起心肌细胞损伤。第二，SARS-CoV-2可能通过 ACE2受体感染心脏细胞，参与ACE2相关的信号通路导致心脏损伤的发生[4]。第三，SARS-CoV-2造成肺炎的患者体内可能存在Th1与Th2反应的失衡，由此引发的细胞因子风暴可能也是心肌损伤机制之一[15]。而目前仍缺乏对SARS-CoV-2感染者的心脏病理及影像学表现。

而SARS-CoV感染对心脏的损害研究当中，一项研究表明，在35例既往无心脏疾病的基础上，所有患者心率均增快，在体温正常后, 平均心率仍在95次/分以上。28.6%患者胸片显示心脏增大, 以右心增大或全心增大为主，认为SARS病毒感染急性期直接侵袭心肌,可能是心脏在急性期增大的原因之一。14.3%患者在发热期间发生过肌酸激酶增高[29]。而对7例死亡患者尸检发现5例心脏有明显的肥大，表现为左右心均肥厚，但心腔并无明显扩张，2例有心内血栓，1例有灶性心肌炎，1例为真菌性心肌炎[30-31]。进一步的研究仍需证明SARS-CoV-2感染是否对心脏产生相似的病理损伤。

综上所述，目前SARS-CoV-2感染引起的心脏损伤比较轻微。相对于SARS-CoV感染者出现心脏增大及心肌肥厚表现，SARS-CoV-2感染患者主要有急性期出现心肌损伤标志物的升高及心率增快。仍需更多的研究证实SARS-CoV-2感染是否存在类SARS心脏病理损害。

3 讨 论

SARS-CoV-2目前仍在肆虐。截止到2020年2月16日，在中国共引起70 635人感染，造成1 772例死亡。抗疫形式仍十分严峻。尽管各地政府已经采取了相比于SARS更加严密的管控措施，但新增人数仍在不断增加，疫情拐点仍很难预测。距发表在Lancet的模型研究预测[45]，基于从2019年12月31日至2020年1月28日被感染的病例数分析，估计基本传染数(R0)为2.68(95%CI: 2.47～2.86)，预测截至2020年1月25日，武汉已有75 815人被感染(95%CI: 37 304～130 330)。疫情倍增天数为6.4天(95%CI: 5.8～7.1)。该文献还预测，如果全国范围内采取措施使传播途径减少50%，则R0将大大减小至约1.3。从卫健委公布数据分析，从武汉2020年1月23日封城以后，感染总数2020年2月10日为42 708，至2020年2月16日为68 584，倍增时间并不是预测的6.4天。表明在全国范围众志成城的抗疫形势下，传播接触机会大大减少，疫情得到一定控制。

表1 SARS-CoV与SARS-CoV-2感染患者临床症状占比对比分析

注：/：无数据。表中数据为SARS或SARS-CoV-2感染发病患者中某一症状发生百分占比，数据来源于搜集较高质量、多样本、临床资料全面的论文，对同一种症状发生率在两组疾病患者占比进行比较，统计方法采用两独立样本t检验，P<0.05为SARS或SARS-CoV-感染发病后该症状发生两者差异有统计学意义。

表2 SARS-CoV与SARS-CoV-2感染患者某项检查临床特征对比分析

注：/：代表无数据。表中数据为SARS或SARS-CoV-2感染发病患者中某项检查异常发生百分占比，数据来源于搜集较高质量、多样本、临床资料全面的论文，对同一异常检测发生率在两组疾病患者占比进行比较，统计方法采用两独立样本t检验，P<0.05为SARS或SARS-CoV-感染发病后该检查异常发生两者差异有统计学意义。

在本文中，我们对比了SARS-CoV-2与SARS-CoV感染在发病机制及临床表现中的异同。在发病机制对比中，基于对结构及基因分析，发现SARS-CoV-2很可能和SARS-CoV一样通过ACE2受体途径感染人。而S蛋白可能是感染重要的参与蛋白，并且S蛋白中结构域残基501位点蛋白的突变可能是影响病毒人传人感染力的因素。在发病免疫机制反应中，SARS-CoV-2感染患者出现明显增高的炎性细胞因子增高，但是否会出现SARS-CoV感染引起的明显免疫系统破坏仍需进一步探讨。在临床表证对比中，我们总结了呼吸系统、消化系统及心血管系统表现的差异。在呼吸系统表现中，文献总结分析SARS-CoV-2感染更多引起双肺病变，但在常见的呼吸系统症状中，两者并无明显差异，同时引起重症病例的比例也没有明显差异。而在并不常见的消化系统和心血管系统损伤中，消化系统临床表现无特异，而心血管系统似乎SARS-CoV-2感染引起的损伤更轻。总之，SARS-CoV-2与SARS-CoV感染发病机制及症状类似。但在感染力上，目前感染人数远远超过SARS-CoV感染者，但在死亡率比例上，截止2020年2月20日，SARS-CoV-2引起感染的死亡率约为2.84%，明显低于SARS死亡率10.87%。

在防止疫情扩散同时，我们仍然要面临几万确诊病例的治疗，这将使一线医务人员及科研工作者产生巨大的压力。如何降低死亡率、治愈感染患者成为棘手难题。而就目前最新诊疗方案，对COVID-19目前并无特异有效控制的药物。因此，根据冠状病毒结构， 寻找治疗该病毒的靶向、高效、低毒的药物， 是目前中国和国际医药界的当务之急。目前有单个案例报道，美国首例输入型新型冠状病毒重症肺炎患者，接受瑞德西韦静脉输注后，肺部X射线阴影消失，临床症状改善显著[46]。而瑞德西韦为研究用于移植埃博拉(Ebola)冠状病毒开发的广谱抗病毒药。而最新发表的研究同样表明，瑞德西韦和氯喹在体外能有效抑制SARS-CoV-2[47]。虽然基于埃博拉(Ebola)、SARS-CoV及SARS-CoV-2冠状病毒同属于β-CoVs，但仍需进一步研究机制及临床试验评价药物安全性及有效性才能普遍用于临床治疗。而我国目前已经启动瑞德西韦对治疗轻度、中度和重度新型冠状病毒肺炎患者的临床试验。

总之，目前抗疫仍十分严峻，但借鉴对SARS多年的研究，将对SARS-CoV-2感染的研究及疫情的防控起到很大的帮助。