基于数据挖掘的中药治疗缺血性脑卒中临床用药规律分析

李帆 李鹏飞 高峰 张春兵,

(南京中医药大学 1基础医学院，江苏 南京 210023；2附属医院检验科)

脑卒中是一种高发于中老年人的脑血管疾病，其已成为全球第二大常见死因和第三大致残原因〔1〕和我国人口死亡的第一大原因〔2〕，且有明显的年轻化趋势。缺血性脑卒中(IS)是脑卒中最常见的类型，约占所有脑卒中的87%〔3〕。IS具有高发病率、高致死率、易复发的特点，而病后存活人群中，70%留有不同程度的肢体及语言残疾，给社会、家庭带来沉重的负担〔4〕。众所周知，西医对IS的治疗手段仍十分有限。重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)是唯一经美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗IS的西药，但由于存在治疗窗及副作用等〔5〕，其临床应用十分有限。

近年来，中药治疗IS取得了良好效果。大量实验证实，许多中药单体、中药复方具有抑制促炎因子释放、保护血脑屏障、抗氧化、修复受损神经元等作用〔6,7〕，能有效治疗IS。但剂型种类众多，缺乏统一标准，而且，多数研究集中于动物实验和体外细胞实验领域，与临床治疗仍存在较大差距。本文从权威数据库搜集相关文献，使用统计学方法，分析中药治疗IS的用药特点及规律。

1 资料搜集与数据处理

1.1数据来源 检索数据库：中国知网期刊数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)和万方数据库。

1.2检索方法 由专业人员检索中药治疗IS的相关文献，检索年限为2000年1月至2019年1月。检索主题词为：“脑卒中”或“缺血性脑卒中”或“中风”，副主题词为：“中药”或“草药”或“中草药”。

1.3文献纳入标准 ①研究对象经过确诊，属于IS；②文献中治疗方案以中药治疗为主要治疗方法；③文献类型属于临床研究的；④研究所使用的方药疗效确切；⑤文献的研究设计合理，数据处理符合统计学原则。

1.4文献排除标准 ①研究对象诊断不明确，不能确诊为IS；②文献类型为综述、个案报道而非临床研究的；③文章中仅把中药治疗作为辅助治疗手段；④治疗药物中含有西药的；⑤研究对象为动物、细胞；⑥文献中所选处方非传统中药汤剂的，如注射液、胶囊、中药外用敷贴及外用洗剂等。

1.5数据的规范化处理 规范化标准：参照全国中医药行业高等教育“十三五”国家级规划教材《中药学》〔8〕，对中药的名称和分类进行规范化处理，如将赤芍、白芍统一为芍药，归尾、当归尾统一为当归，生地黄、熟地黄统一为地黄。对炮制类中药，如姜半夏、法半夏统一为半夏，炮附子、炙附子统一为附子，酒大黄、醋大黄统一为大黄。

1.6统计学方法 采用Excel 2016软件建立中药治疗IS处方数据库，整理并分析最终符合条件的处方数、所涉及的中药味数、中药种类数及每味中药和各类别中药出现的频次。使用统计学软件SPSS22.0和Clementine12.0对符合条件的数据进行关联规则分析和聚类分析。

2 结 果

2.1单味中药频次分析 本次研究共检索到文章870篇，经过筛选，最终得到符合条件的文章48篇，经分析，共涉及处方57首，中药117味。总用药频次为560次，对用药频次≥6的中药按频次从高到低依次排列。结果显示使用频次最高的中药依次为芍药33次、川芎33次、当归32次、地龙31次、红花28次、桃仁24次、黄芪23次、丹参21次、天麻15次、甘草13次、胆南星13次、石菖蒲12次、大黄10次、半夏10次、水蛭8次、瓜蒌8次、牛膝7次、白术6次、鸡血藤6次、桂枝6次、郁金6次、茯苓6次、钩藤6次、全蝎6次。其中芍药和川芎频次最多，为33次，提示活血化瘀药占主导地位，是临床最常用的中药。

2.2中药种类频次分析 我们进一步把处方中所有中药按照“十三五”国家级规划教材《中药学》的分类标准进行分类，共分为19大类。其中活血化瘀药使用频次最高，共有19次(16.2%)，其次为清热药11次、平息肝风药10次、补气药9次、解表药9次、化痰止咳平喘药7次、利水渗湿药7次、补阴药6次、祛风湿药5次、理气药5次、补阳药4次、化湿药4次、开窍药3次、安神药3次、止血药3次、收涩药3次、消食药2次、泻下药2次、温里药2次。

2.3关联规则分析结果 选择使用频次≥6的中药作为高频药物，运用统计学软件SPSS22.0和Clementine12.0进行关联规则分析，选择Apriori算法，设置支持度>10%，置信度>80%，分析后共得到关联规则389个，本研究将支持度≥25%，置信度=100%的16条关联规则列表分析。见表1。其中置信度表示前项出现条件下后项出现的概率，支持度表示前后项同时出现的概率。

2.4聚类分析 选取使用频次≥6的中药，作为高频药物，使用SPSS22.0软件进行系统聚类分析，分析结果见图1。当群集数为10时，可得出7个有效聚类群，分别是：瓜蒌-胆南星、白术-半夏-茯苓、郁金-水蛭、牛膝-钩藤、鸡血藤-全蝎-桂枝、桃仁-红花、川芎-当归，经分析发现这些中药是治疗IS的重点药物。

表1 治疗IS高频中药关联规则表(支持度≥25%，置信度=100%)

图1 治疗IS高频中药聚类树状图

3 讨 论

脑卒中可归于祖国医学“中风”范畴，多种因素可导致中风的发生，如情志抑郁、劳累过度、饮食不节、气候骤变、痰淤阻滞、年老体虚等。脑卒中基本病机总属阴阳失调，气血逆乱。阴阳平衡被打破，致脏腑功能失调，气血逆乱，上犯脑窍，继而出现神昏、言语蹇涩等神机失调的症状。由此可见，虚为脑卒中发病之根本。沈金鳌《杂病源流犀烛》言：“曰火、曰痰，总由乎虚，虚固为中风之根也”〔9〕。IS多属本虚标实，肝肾阴虚，气血衰少为致病之本，风、火、痰、气、瘀为发病之标，两者互为因果。因此，其治疗应以补气活血，祛淤通络为主，此外还需结合患者具体证型，辨证论治，适当加用其他辅助药。

本研究发现，治疗IS用药频次≥10次的中药依次为：芍药、川芎、当归、地龙、红花、桃仁、黄芪、丹参、天麻、甘草、胆南星、石菖蒲、大黄、半夏。其中，芍药能清热凉血，祛淤止痛；川芎既可活血，又可行一身之气，气滞则血瘀，气行则血行；地龙，清热定惊、通络祛淤；红花、桃仁能活血祛淤；丹参可活血祛淤，通经止痛，黄芪乃补气之圣药，既能补气生血，又能固护正气，兼顾整体；天麻能息风、止痉，能有效改善中风后肢体麻木、半身不遂、言语不利等症状；甘草既能补气虚，又能调和诸药，降低药物毒性；胆南星能清热化痰镇惊，开窍醒神；石菖蒲开窍豁痰，醒神益智；半夏能化痰消痞散结；大黄，清热、凉血兼能祛淤。可见，以上14味中药是中药治疗IS的最常用药物，联合运用此类高频中药，合理配伍，能获得治疗上的协同作用，符合中药治疗IS的用药规律。

已知，气虚血淤是IS的关键因素，淤血淤久化热，引动肝风，上扰清窍，继而气血逆乱，发为脑卒中，根据临床表现，患者又可归为不同的证型。因此除用活血化瘀药外，配伍清热药、平息肝风药、补气药等对证治疗。

川芎行气活血，黄芪补中益气，固护机体正气，红花活血化瘀，地龙定惊通络祛淤，疏通经络，缓解四肢屈伸不利，芍药祛淤止痛。

对高频中药(频次≥6)进行聚类分析，得出7个有效聚类群：2味药组合为瓜蒌-胆南星、水蛭-郁金、牛膝-钩藤、桃仁-红花、川芎-当归，3味药组合为白术-半夏-茯苓、鸡血藤-全蝎-桂枝，其主要功效可概括为：活血化瘀、清热化痰、祛风通络、息风止痉等，能有效针对风、火、痰、气、瘀五类IS的致病因素进行治疗，符合临床用药规律。

近年来有关脑卒中的同类文献〔10～12〕研究较少，本研究结果与其他同类文献对比，具有一致性，但也存在差异。本研究结果，可发现中药治疗IS的临床用药有如下特点：传统活血化瘀药如川芎、当归、红花、桃仁等占主导地位，本研究结果中，使用频率最高的中药有芍药、川芎、当归、红花、桃仁等，这与部分文献报道〔10，13～17〕结果一致，如何华琴等〔10〕研究急性IS的中医用药规律，结果发现，急性IS以气虚血瘀、痰热腑实、风痰阻络证最为常见，补气活血、祛瘀通络、清热化痰药使用最为广泛，频率最高的中药为川芎、大黄、天麻、地龙等中药。该文献选择的数据库较本研究多，但其研究对象为中药治疗急性IS的相关文献，而本研究对象为中药治疗IS所有文献，范围更广；此外，该文献的搜索关键词包含“中医”“中医药”，而中医疗法同时包括针灸、推拿、拔罐等非药物治疗方式，但其结果并未显示该内容，有一定局限性。与之相比，本研究将搜索关键词限定为“中药”、“草药”、“中草药”，其结果能更好反应中药治疗IS的用药规律；该文献未将符合条件的中药进行分类，难以直观反映不同类别中药对IS作用的差异；该文献未将研究结果与国内外文献进行对比分析，仅停留在对自身研究结果的分析。Chang等〔13〕研究2001～2009年台湾地区23 816例脑卒中患者的中药治疗情况。结果显示，52.7%的IS患者曾接受过中药治疗，这些患者死亡率明显低于未接受中药治疗的患者，其中补阳还五汤是使用频率最高的中药处方，而补阳还五汤原方由川芎、当归、地龙、黄芪、桃仁、红花、芍药组成，该方也是中医活血化瘀经典方剂之一。近年来也有研究表明，川芎〔14，15〕、黄芪〔16〕、红花〔17〕等中药及其有效成分具有抗炎、抗氧化、保护缺血脑组织等作用，而这些作用可能是该类中药治疗IS的关键所在。

使用活血化瘀药同时兼用黄芪等补益药，二者相辅相成。黄娟等〔11〕研究则显示，治疗IS高频中药依次为川芎、黄芪、丹参等，补虚药和活血化瘀药疗效最好。有研究表明，黄芪有抗疲劳、提高机体免疫力的作用〔18〕。IS的发病人群以中老年人为主，该类患者属年老体虚，机体正气虚弱，气血不足，此为发病之本，因此用药时辅以补益药，活血化瘀同时兼补气生血，增强机体抵御病邪的能力，可起到标本兼治之功效。此即古人所谓“正气存内，邪不可干”。

虫类药治疗IS作用值得关注。本研究结果显示，在频次≥6的药物中，有地龙、水蛭、全蝎三味虫类药，而地龙的使用频率更是高于红花、桃仁等传统活血化瘀药，仅低于当归，而其他同类文献尚未见报道。我国明代著名医药学家李时珍所著《本草纲目》认为，地龙具有通经活络、活血化瘀等功效，这提示一些虫类药所含有效成分对治疗IS有突出疗效，但其作用机制仍有待于深入研究。

中药可有效治疗IS，对IS不同病期、合并并发症有明显疗效。杨遵勤〔12〕研究发现，使用中药治疗 IS恢复期患者，可有效改善患者患病后言语不清、四肢疼痛与屈伸不利等症状，且副作用较西药小。曹文斋〔19〕通过研究中药对急性脑梗死合并糖尿病患者的治疗作用发现，西药联合中药方剂治疗急性脑梗死合并糖尿病疗效显著优于单纯使用西药治疗者。这说明相比西药中药治疗疾病具有灵活多样化、副作用低的优点。

综上，虽然IS的发病机制复杂，西医治疗手段尚缺乏，但传统中药治疗脑卒中有确切疗效，且对脑卒中不同病期、脑卒中合并并发症也有良好效果，其临床用药亦有规律可循。IS临床治疗以活血化瘀药为重点药，结合气虚血瘀的病因病机，遵循辨证论治与整体观念的中医诊治原则，适当加用辅助药。本研究使用统计学软件SPSS22.0和Clementine12.0等能有效发现用药规律，但结果仍需与临床相结合，科学加减，制定适合患者的个体化治疗方案，必要时结合针灸、推拿，中西医结合，方能取得良好疗效。