替吉奥与阿帕替尼单药二线治疗晚期胃癌伴肝转移的效果对比

殷国庆 王 忠 周 峰 冯 媛 赵新汉

(1 延安大学咸阳医院肿瘤内科，陕西省咸阳市 712000，电子邮箱：yingq727@163.com；2 西安交通大学医学院第一附属医院肿瘤内科，陕西省西安市 710061)

胃癌是临床最为常见的消化系统恶性肿瘤之一，全球新发患者数可达130万/年，死亡人数更是高居全部恶性肿瘤首位[1]。一项回顾性研究显示，超过75%的胃癌患者首次确诊时即已进入晚期，丧失手术机会[2]。晚期胃癌的临床一线治疗方案以铂类、紫杉类及氟尿嘧啶等化疗方案为主，但关于一线治疗失败后如何选择二线方案仍无统一观点[3]。近年来阿帕替尼被逐渐应用于晚期胃癌的临床治疗，并已成为三线治疗的首选方案，同时在二线挽救性治疗上亦显示出一定的生存获益[4]。本研究对比替吉奥与阿帕替尼单药二线治疗晚期胃癌伴肝转移患者的临床疗效及安全性，为制定更佳的挽救性治疗方案提供更多的依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年5月至2017年5月延安大学咸阳医院收治的104例晚期胃癌伴肝转移患者。纳入标准：(1)根据影像学检查、实验室检查及内镜活检病理确诊晚期胃癌[5]；(2)可见肝转移病灶；(3)免疫组化和荧光原位杂交检测证实为人表皮生长因子受体-2阴性型；(4)功能状态评分[5]为0～1分；(5)标准一线化疗方案治疗失败；(6)预计生存期>3个月。排除标准：(1)无法耐受化疗及其他抗肿瘤药物治疗；(2)合并其他系统恶性肿瘤；(3)消化道出血；(4)存在恶病质；(5)存在其他部位转移；(6)合并造血系统疾病；(7)合并免疫系统疾病；(8)重要脏器功能不全。按随机数字表法将患者分为替吉奥组和阿帕替尼组，每组52例。两组患者临床资料差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，且患者或家属知情同意。

表1 两组患者临床资料比较

1.2 治疗方法 替吉奥组患者给予替吉奥(Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.，批号20143101A)口服，其中体表面积<1.25 m2者40 mg/次，体表面积1.25～1.5 m2者50 mg/次，体表面积>1.5 m2者60 mg/次，分别于早晚餐后服用，于第1天至第14天服用，停药7 d后再行下一疗程。阿帕替尼组患者给予阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号20140751)口服，0.85 g/次，早餐后服用。两组均以3周为1个疗程，共治疗4个疗程。对于恶心呕吐严重者可给予5-羟色胺3受体阻断剂治疗；对于白细胞/中性粒细胞减少者，Ⅰ～Ⅱ度无须处理，Ⅲ～Ⅳ度给予重组人粒细胞集落刺激因子。

1.3 观察指标 (1)随访5～18个月，记录两组患者中位无进展生存时间和总生存时间；(2)于治疗前和治疗后12周，采用酶联免疫吸附测定法，使用罗氏Cobas C710型全自动生化分析仪检测血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinase，MMP)-9水平，试剂盒由BioVision公司提供；(3)于治疗前和治疗后12周，收集两组患者安全性指标，包括白细胞计数、血小板计数，并记录治疗过程中不良反应发生情况，其中不良反应评价参考美国国立癌症研究所3.0标准[6]，包括恶心呕吐、腹泻、皮疹、口腔炎、手足综合征及高血压(≥140/90 mmHg)。

1.4 疗效判定标准 治疗12周后，参考实体瘤疗效评价标准1.1版[6]进行疗效判定，疗效分为完全缓解、部分缓解、稳定及进展，其中客观缓解=完全缓解+部分缓解，疾病控制=完全缓解+部分缓解+稳定。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，比较采用t检验；计数资料以例数或百分比表示，比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法进行生存分析，比较采用log-rank检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 替吉奥组的客观缓解率和疾病控制率分别为15.38%(8/52)、73.08%(38/52)，阿帕替尼组的客观缓解率和疾病控制率分别为26.92%(14/52)、86.54%(45/52)。两组客观缓解率和疾病控制率比较，差异无统计学意义(χ2=2.075，P=0.150；χ2=2.924，P=0.087)，见表2。

表2 两组患者临床疗效比较(n)

2.2 两组患者生存时间比较 替吉奥组中位无进展生存时间和中位总生存时间分别为3.4个月、5.5个月，阿帕替尼组中位无进展生存时间和中位总生存时间分别为4.9个月、9.7个月，阿帕替尼组中位无进展生存时间和中位总生存时间均长于替吉奥组(χ2=6.174、9.261，均P<0.001)。

2.3 两组患者治疗前后MMP-9和VEGF水平比较 治疗前两组VEGF和MMP-9水平比较差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组VEGF和MMP-9水平均低于治疗前，且阿帕替尼组低于替吉奥组(均P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组MMP-9和VEGF水平比较(x±s)

2.4 两组患者安全性指标比较 治疗后，两组白细胞及血小板计数均低于治疗前，而阿帕替尼组白细胞计数和血小板计数水平均高于替吉奥组(均P<0.05)。两组恶心呕吐、腹泻及皮疹发生率差异无统计学意义(均P>0.05)。阿帕替尼组口腔炎发生率低于替吉奥组，而手足综合征和高血压发生率高于替吉奥组(均P<0.05)。见表4及表5。

表4 两组患者治疗前后白细胞计数和血小板计数水平比较(x±s，×109/L)

表5 两组患者不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

目前晚期胃癌患者二线治疗方案众多，但并无统一标准方案，其中紫杉类或氟尿嘧啶二线化疗方案应用于晚期胃癌的疾病控制率<20%，中位无进展生存时间仅为3～4个月，中位总生存时间一般在10个月以内[7]。同时值得注意的是，部分晚期胃癌患者无法耐受再次化疗，因此治疗中断率较高，这可能是导致化疗方案临床获益下降的重要原因[8]。针对晚期胃癌患者寻找更为有效的挽救治疗方案，已成为医学界关注的难点问题之一。

大多数研究显示，二线抗肿瘤药物在延长晚期胃癌患者的生存时间和改善预后方面，较单纯支持性方案具有明显优势[9-10]。替吉奥是一种抗肿瘤复合药物，主要组成成分包括替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾，其中替加氟经人体代谢后形成5-氟尿嘧啶，从而发挥高效肿瘤增殖抑制作用；吉美嘧啶可通过影响氟尿嘧啶磷酸化代谢，延长药效维持时间；而奥替拉西钾则能够对化疗药物在人体内的抗肿瘤活性成分进行再分布，降低化疗药物相关毒副作用[9-10]。有研究证实，替吉奥单独用于晚期胃癌的疗效较常规化疗药物更佳，但客观缓解率亦不足15%，且入选患者主要为日本人[11]。

近年来，以VEGF抑制剂为代表的分子靶向药物被逐渐应用于晚期胃癌的临床治疗中，其中欧美晚期胃癌相关指南推荐雷莫芦单抗作为二线治疗方案的首选药物，能够延长总生存时间(达9～10个月)，但目前其在国内并未上市[12]。而阿帕替尼作为小分子抗VEGF药物，属于我国拥有自主知识产权的1.1类新药，其在人体内可通过与肿瘤细胞内相关受体结合，拮抗后续信号通路，抑制肿瘤组织内新生血管形成，从而发挥高效抗肿瘤增殖作用[13]。VEGF是影响肿瘤细胞增殖能力的关键因素，故针对新生血管合成相关因子进行靶向抑制，可有效地阻断肿瘤血供，刺激病灶组织坏死萎缩，这对于缩小肿瘤体积和延缓病情进展具有重要意义[14]。

本研究结果显示，阿帕替尼组中位无进展生存时间及中位总生存时间均长于替吉奥组(P<0.05)，表明采用阿帕替尼作为二线方案治疗晚期胃癌伴肝转移患者，在延长生存时间方面具有显著优势。笔者认为阿帕替尼所具有的高效阻断VEGF受体活性、拮抗磷酸化进程和抑制肿瘤细胞内线粒体活性等作用，是形成这一优势的关键原因[15]。研究显示，血清MMP-9水平可反映胃癌局部复发和远处转移风险，而VEGF与肿瘤组织内新生血管形成速率及患者生存时间相关[4]。本研究结果显示，阿帕替尼组治疗后VEGF和MMP-9水平均低于治疗前且低于替吉奥组(P<0.05)，提示阿帕替尼作为二线方案治疗晚期胃癌伴肝转移患者，有助于下调VEGF和MMP-9表达水平，这也进一步解释了为何该方案具有更佳临床疗效。

本研究中，治疗后阿帕替尼组白细胞计数和血小板计数水平均高于替吉奥组(P<0.05)，而口腔炎发生率均低于替吉奥组(P<0.05)，提示晚期胃癌伴肝转移患者口服阿帕替尼后，骨髓造血功能受抑制现象更轻，口腔炎发生风险更低；但阿帕替尼组手足综合征和高血压发生率均高于替吉奥组(P<0.05)，但给予减量和有效对症干预后均可实现足疗程用药，未见严重并发症。

综上所述，相较于替吉奥，阿帕替尼作为单药二线方案治疗晚期胃癌伴肝转移患者，能够显著增加生存获益，下调MMP-9和VEGF表达，减轻骨髓抑制应，并有助于降低口腔炎发生风险。但鉴于本研究样本量相对较少、随访时间较短，且为单中心研究，所得结论仍需进行多中心、大样本量的前瞻性研究确证。