培美曲塞、奈达铂化疗联合IL-2胸腔灌注治疗肺腺癌胸腔积液的效果

李朋朋，丁广成，秦德华，田碧

(郑州大学第五附属医院 肿瘤伽玛刀中心，河南 郑州 450052)

肺癌是严重威害人类健康的恶性肿瘤，在全世界范围，其死亡率占所有恶性肿瘤的第1位[1]。晚期肺癌常合并癌性胸腔积液，中等量以上胸腔积液可导致患者生活质量明显下降，引起严重胸闷、气喘及咳嗽等呼吸系统相关症状，同时可使患者出现乏力、消瘦、纳差等全身症状，严重者可明显缩短生存期[2]。因此，积极控制恶性胸腔积液是晚期肺腺癌临床治疗的重要环节，可影响患者后续治疗及预后。本文旨在研究白介素-2(interleukin-2，IL-2)或顺铂胸腔灌注联合培美曲塞及奈达铂化疗治疗肺腺癌恶性胸腔积液的效果，以指导临床应用。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2015年1月至2019年6月郑州大学第五附属医院收治的56例肺腺癌合并恶性胸腔积液患者为研究对象。本研究为回顾性分析，根据治疗方案分为观察组和对照组，所有患者均接受培美曲塞联合奈达铂(PN)方案化疗，观察组(28例)接受胸腔灌注IL-2，对照组(28例)接受胸腔灌注顺铂。病例选取标准：肺腺癌合并恶性胸腔积液者，KPS评分60分以上，生存期>3个月者。排除标准：曾使用过本研究中相关药物者。本研究入选患者56例，男29例，女27例，年龄45～73岁，中位年龄62岁。影像学及病理学和(或)细胞学检查诊断为肺腺癌合并恶性胸腔积液，肿瘤第8版TNM分期为Ⅳ期；X线胸片或B超检查证实为中等量以上胸腔积液，治疗前血常规、肝肾功能及心电图检查等均正常。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较[n(%)]

1.2 治疗方法两组患者均接受培美曲塞联合奈达铂全身化疗，化疗前进行相关药物预处理：化疗前1周开始每日口服叶酸片(北京斯利安药业，国药准字H10970079，每片0.4 mg)0.4 mg；化疗前1 d开始每日静推地塞米松(广州白云山天心制药，国药准字H44022091，每支5 mg)10 mg，连续3 d；化疗前1 d肌内注射维生素B12针(安阳九州药业，国药准字H41023480，每支0.5 mg)1 mg，每3个周期重复。化疗方案：培美曲塞(扬子江药业集团，国药准字H20143380，每支0.5 g)500 mg·m-2，第1天静滴；奈达铂(南京先声东元制药，国药准字H20030884，每支10 mg)75 mg·m-2，第1天静滴。化疗期间给予适量水化、止吐、护胃等对症处理，每21 d为1个周期。胸腔灌注流程：化疗开始前1 d经彩超定位行胸腔闭式引流术，待胸水排净或引流量每日<100 mL时，开始进行局部胸腔灌注。观察组依次灌注地塞米松5 mg，后灌注IL-2(北京双鹭药业，国药准字S19991010，每支100 IU)200万IU。对照组依次灌注地塞米松5 mg，后灌注顺铂(齐鲁制药，国药准字H37021358，每支10 mg)30 mg。两组灌药后均经20 mL生理盐水冲管后封闭导管，每周1～2次，连续2～3次。胸腔灌药后，嘱患者每15 min变换体位(如平俯卧位、侧卧位、头低位及站立位)，持续约2 h，使胸腔内药物充分与胸膜接触，12 h后放开引流管。治疗期间观察并详细记录每日胸水引流量及相关毒副反应；定期复查血常规(灌药前1 d及灌药后每周)；胸腔灌注药物前后每周或2周复查肝肾功能等生化指标，并定期行胸水彩超检查。所有患者至少行化疗2周期，并于胸腔灌注结束6周后评价疗效。

1.3 疗效评价WHO有关恶性积液的疗效评价标准：依据积液量可分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)以及稳定(stable disease，SD)或进展(progressive disease，PD)。CR：癌性积液完全消失，且持续28 d以上；PR：癌性积液减少>50%，并持续28 d以上；SD：癌性积液减少<50%或者增加≤25%；PD：癌性积液增加>25%或者死亡。临床治疗有效率可分为客观缓解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)。ORR=(CR+PR)例数/总例数×100%；DCR=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。治疗期间毒副反应分级依照WHO相关评定标准分为0度～Ⅳ度。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件对数据进行处理分析，两组数据采用χ2检验进行比较，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效56例患者治疗过程中，未出现严重并发症，无死亡病例。观察组ORR高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组DCR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组疗效比较(n，%)

2.2 毒副反应两组患者化疗及胸腔灌药期间毒副反应主要包括发热、胃肠道反应、骨髓抑制、胸痛，且多为Ⅰ～Ⅱ度，经对症处理后即可缓解，未出现严重毒副反应。两组药物毒副反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗期间毒副反应比较[n(%)]

3 讨论

恶性胸腔积液是晚期肺腺癌常见并发症，主要由肺癌转移至胸膜引起，发生率可高达60%。发生恶性胸腔积液常提示患者处于晚期阶段，临床预后差，平均生存期为4～7个月。肺癌患者合并恶性胸腔积液的平均生存期为3～4个月[3-4]。目前治疗恶性胸腔积液的方法有局部治疗及全身治疗，局部治疗方式主要有胸腔闭式引流术、胸膜化学固定术、胸膜外科切除术、胸腹腔分流术等[5]。单纯胸腔闭式引流术无法控制胸膜转移灶，恶性胸腔积液常持续渗出。胸腔局部灌药联合全身化疗是目前临床治疗恶性胸腔积液的主要方案。静脉化疗可直接杀灭胸膜上的转移灶和原发肿瘤细胞，但由于胸膜的屏蔽作用，单纯静脉化疗控制胸腔积液疗效差。胸腔灌药可提高局部药物浓度，有效控制肿瘤生长及扼杀癌细胞，并促使纤维蛋白渗出、胸膜粘连，起到胸膜化学固定的作用[6]。

目前临床治疗肺腺癌的一线化疗方案为以铂类药物为基础的联合化疗。培美曲塞是一种全合成的多靶点叶酸拮抗剂，可干扰叶酸代谢途径，抑制DNA的复制，从而抑制肿瘤细胞的增殖，达到抗肿瘤的作用。奈达铂是第2代铂类抗癌药，为非周期特异性药物，进入机体后可生成核苷铂复合物，并与DNA碱基结合以阻止肿瘤细胞遗传物质的复制，从而起到控制或杀灭恶性肿瘤的治疗作用。研究显示，培美曲塞联合奈达铂化疗治疗晚期肺腺癌效果明确，毒副反应耐受性好，可有效延长患者生存期，提高生活质量[7]。本研究采用培美曲塞联合奈达铂化疗及胸腔灌药治疗肺腺癌恶性胸腔积液，理想的胸腔灌注药物应具有疗效确切、安全、方便、价廉等特征。目前常用的灌注药物包括细胞毒类药、化学性硬化剂、生物免疫反应调节剂等[8]，生物免疫反应调节剂主要有IL-2、香菇多糖、干扰素-β、高聚金葡素等。IL-2是由机体内T细胞活化后产生的一种活性广泛的细胞因子，可通过促进免疫淋巴细胞的增生及分化，诱导生成淋巴因子激活的杀伤细胞，并增强自然杀伤细胞的活性，以起到抗肿瘤的作用[9]。胸腔灌注IL-2也可产生化学性胸膜炎以造成胸膜粘连，减少恶性胸腔积液的产生。顺铂属于非周期特异性细胞毒类药物，临床常用于胸腔灌注治疗恶性胸腔积液[10]。罗洞波等[11]报道的单纯胸腔灌注顺铂的有效率为53.33%。本研究结果显示，胸腔灌注顺铂联合PN化疗治疗肺腺癌恶性胸腔积液的有效率为60.7%；观察组IL-2胸腔灌注联合PN化疗的有效率为85.7%，高于李志国[12]报道的单药培美曲塞化疗联合白介素-2、顺铂胸腔灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的有效率(75.00%)。两组患者毒副反应轻微，经药物对症处理后可明显缓解。

综上所述，培美曲塞、奈达铂化疗联合IL-2胸腔灌注治疗肺腺癌恶性胸腔积液有显著效果，无严重毒副反应。本研究样本量有限，需进一步收集并分析相关数据，以获得更精确的结论，从而更好地指导临床应用。