新型冠状病毒感染疾病（COVID-19）病机恶变规律探讨及中医防治思路＊

代 渊 ，罗 洁 ，段大跃 ，唐健元 ，徐世军 ＊＊

（1. 成都中医药大学养生康复学院 成都 611137；2. 成都中医药大学中医脑病药物整合转化研究所 成都611137；3. 成都中医药大学药学院 成都 611137；4. 西南医科大学附属中医医院中医药表型组学研究中心泸州 616000；5. 成都中医药大学附属医院 成都 610075）

新型冠状病毒感染疾病（corona virus disease 2019，COVID-19）是一种 2019 年 12 月以来新发的因感染新型冠状病毒（novel coronavirus-2019，2019-nCoV）引起的以呼吸道病变为主的传染性疾病，临床主要表现为发热、干咳、乏力等，重症多见呼吸困难或急性呼吸窘迫等[1,2]。疫情已经蔓延至全球200 多个国家和地区，新冠病毒引起的疫情大致沿北纬30°-50°的走廊传播开来，截止 2020 年 4 月 25 日 24 时，根据美国约翰逊·霍普金斯大学发布的数据，全球累积确诊病例达288.64 万人，累计死亡20.22 万人，疫情最严重的美国累计确诊93.30 万人，死亡5.33 万人。全球新增93716 例，新增死亡5767 例[3]。我国累计确诊病例82827例，累计死亡病例4632例，其中境外输入现有确诊病例694 例（含重症病例22 例）[3]。到目前为止，针对本病尚无确认的特效药。中医药在抗COVID-19中发挥了积极作用，在减轻临床症状，缩短病程，防止向重症转化和提高临床治愈率等方面具有明显优势[4]。经过临床实践和总结，我国已筛选出金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、血必净注射液，及清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方等有明显疗效的“三药三方”。最新的临床大数据荟萃分析发现高血压、心血管疾病、慢性肾病及糖尿病等慢性疾病显著增加COVID-19重症发生的风险，而急性心脏及肾脏损伤与死亡风险高度相关[5]。由于目前缺乏有效疫苗或抗病毒药物，而且新冠感染患者在不同国家或地区间的病死率差异很大。因此，发挥中医药原创优势，探索和分析本病恶化演变的规律，并基于病机演变规律制定及早防治策略对于截断病势发展，降低恶化和死亡率有重要的价值和意义。

1 COVID-19的中医命名和病性分析

2019年末，中国武汉暴发了COVID-19，患者主要表现为发热、干咳、乏力等症，重症患者可见呼吸困难和/或血氧饱和度降低。“皆相染易，无问大小，病状相似”（《素问·刺法论》），病属瘟疫无疑；又因“天行疫疠传染最速迅速”（《素问遗篇刺法论》）而快速地形成了以武汉为中心的大面积流行。“疫疠感于岁气之偏，乡里传染，证状皆同，少由主气而多属客邪，”（《四圣悬枢·疫病原始》），乃因武汉地处长江中游，市内江河纵横、湖港交织，水域面积占全市总面积的1/4，常年气候偏湿，加之2019年气候异常，盛夏持续高温多雨，伏秋连旱，冬季罕见低温阴雨（雪）寡照，入梅略早，出梅晚[6]，局部气候至而不至，至而太过，寒湿夹杂，交气互作，氤氲蒸腾，挟风袭人（风为百病之长），或“天牝从来”（《素问·刺法论》），或“疫疠之邪，都从口鼻而入”（《医学举要》），故可通过飞沫、粪口或接触等多个渠道进行传播[7]。“清者上注于肺，浊者下注于胃”（《灵素节注类编·阴阳脏腑总论》），“肺恶寒”（《中西汇通医经精义》），注于肺则伤肺，故临床见干咳，寒湿伤肺卫则发热，但身热不扬，肌肉酸痛，寒湿凝结则咽喉不利或咽痛；“而凡疫疠暑湿等邪吸入，即客于胃”（《灵素节注类编·阴阳脏腑总论》），注于胃则伤脾，则倦怠乏力、纳呆或肌痛腹泻等。

内经有五疫之分，疫有寒热之别。今COVID-19发于己亥年（2019）年末，武汉地区素来多湿，“脾恶湿”，湿气交困容易伤脾阳，若属高龄或素有疾患者，这种体质特点会更加突出。加之武汉2019 年盛夏高温多雨，入秋又见酷热“秋老虎”天气，入冬后更叠加两次寒潮大风天气，整个冬季60 年来罕见低温阴雨（雪）寡照[6]，使得整个冬季武汉呈现高寒湿气候特征，12月随着阳气开始缓慢复苏，蒸腾寒湿之气，所谓“至而太过”，形成疫疠毒邪之气，与素体阳虚夹湿之气相感，内外合邪，“暴寒为病”（《伤寒直指》）或暴寒裹湿，染易为患；暴寒者为寒疫，淫湿者为湿疫，寒湿杂合则发为寒湿疫；故确诊患者舌苔多胖大齿痕，厚腻苔或腐腻苔[7]可辨，同时COVID-19 临床特征亦可佐证，尤其具有潜伏期长，肺部病变吸收慢，愈合时间长，多有发热，但属地热或身热不扬者居多，足太阴脾受累较明显，患者多见倦怠乏力、腹泻、大便不爽等[7,8]。

2 COVID-19的病机演变及恶变规律剖析

寒、湿均为阴邪，COVID-19 因岁偏时行寒湿疫疠邪气触动内湿伏邪，内外合邪所致。肺恶寒，脾恶湿，寒湿最易伤肺脾，若阳气旺盛，正气强健，则“邪不能独伤人”（《灵枢·百病始生》）或邪袭太阳而见外寒内湿之表证。武汉乃江河湖港之地，水湿素重，患者“久居湿地，中气每多不足，易感外来之客邪”（《医法圆通》）。今岁寒太过，寒湿疫疠毒力强健，若遇年老多病体虚之人，则“疫疠之邪，都从口鼻而入，直行中道，流布三焦”（《医学举要·时邪合论》）而发寒湿疫；传变当遵《四圣悬枢》“寒疫传脏”，寒疫邪气直中太阴之六经传变和湿邪流布三焦之三焦传变的基本规律。

初期寒湿疫邪“天牝从来”（《素问遗篇·刺法论》）或“凡疫疠暑湿等邪吸入，即客于胃”，“清者上注于肺，浊者下注于胃”（《灵素节注类编·阴阳脏腑总论》），触发内湿伏邪，内外合邪，寒湿交阻，邪犯太阴。在肺则肺失宣肃，寒闭肺窍，损伤卫阳，玄府湿阻；在脾则寒湿困脾，运化失权，因寒湿外邪太多，阳气被伤，“肺恶寒湿之气，故上逆咳也”（《黄帝内经太素》），故临床可见发热，但多身热不扬，咳嗽咯痰，胸紧憋气，头身困重，呕恶便溏，舌苔厚腻等。

若病不解则演变为普通型期。寒湿阻肺导致“水之上源”不利，运化失健，“决渎”失司，必致停饮，正乃“病温疫，无有不停水之证”（《四圣悬枢》）。寒湿水饮互阻胶结难解，化热酿毒，壅塞息道，导致肺络受损，内容物大量漏出，肺泡大面积快速堵塞，病情剧变。毒邪挟风上熏咽喉，则“喉痛似伤，此伏气之病”（《温病正宗》）；肺气上逆，毒热熏蒸则干咳痰少，质黏难咯；肺泡阻塞加重，呼吸失司，肺络受损则憋闷气促，气短乏力，甚则呼吸困难或呼吸窘迫。

若病仍不解，则邪气循经传入少阴，流注中下焦，病情恶变进入重症期。正乃“土疫将至，恐伤水脏”（《类经·运气类》），“疫气清冷，心肾有伤”（《灵素节注类编》）。寒湿水饮化热酿毒除损伤肺络外，三焦“贯心脉以行气血”和“决渎之官，水道出焉”及“肺朝百脉”亦受其害，疫毒邪气循心脉上传入心，凌心扰神乱脉，或循水道下行入肾，伤肾乱水助湿，或在肺伤络致“肺朝百脉”失控，故临床可见面红发热，痰黏质稠难咯，或痰中带血，喘憋气促，吐衄发斑，神昏谵语等症。

图1 COVID-19病机演变规律示意图

若病仍不解，邪入厥阴，厥阴沦陷而极变为危重期。“安知首先犯肺者不但为温邪，且有时属寒邪上受”（《经方实验录》）。邪气上受，“温邪上受，逆传心包”，湿毒瘀热狼狈为奸，循经流窜上入心包则耗阴伤心，迫津外泄而伤阴，心包壅塞则心动受限；毒邪循经下注于肝，肝体阴而用阳，主疏泄藏血，肝受毒邪则体用两伤，阴竭阳亢，血不归藏，终致阴竭阳越，阴阳离绝而成危急重症，临床可见神昏谵妄，息短声怯，呼吸短浅，大汗淋漓等内闭外脱诸症，这与临床荟萃分析文献报道高度一致[5]。

综上可见，COVID-19 是以寒湿胶结为主，湿疫贯穿始终，病机演变中寒、湿、热、瘀、毒、虚并存，病变部位以肺为主，涉及五脏，这与目前基于尸检病变涉及五脏具有高度的一致性[9,10]。寒湿交阻，内外合邪是导致其传变的始动病机；病邪化热酿毒，损伤肺络是其剧变的根本；邪气凌心伤肾，流窜少阴是其恶变的基础；邪入厥阴，厥阴沦陷是导致其极变的关键（图1）。

3 COVID-19 分期辨证和分型辨证相结合的治疗用药思路

如前所述，COVID-19 属于寒疫和湿疫夹杂的寒湿疫，病及五脏，因此辨证论治当以寒邪直中三阴的六经辨证和湿疫流变的三焦辨证为中心，结合病情传变演变的不同分期和五脏辨证进行（图1）。

寒疫之治，当根据《四圣悬枢》中“寒疫之病，阳盛而外热者吉，阴盛而内寒者凶”之告诫，牢记“寒疫之死，死于胃阳之虚”之理，“非阳盛之极者，不可轻泻其胃气”之训，遵“寒疫传脏，当温其脏寒，以发卫气”以施治；湿疫之治，当遵“湿疫一症，治分两途，但看舌苔白而黄、黄而黑者，疫邪自表达里，汗之下之可也，如见舌苔鲜红绛色，此疫邪入于营分及包络之间，汗下两禁，惟宜清营解毒，逐秽开闭”（《辨舌证治·吴坤安察舌辨证歌》）和“外湿宜表散，内湿宜淡渗”（《药鉴·病机赋》）之训。然COVID-19 属于寒湿夹杂之疫，治疗中当牢记“宜宣泄涤邪，以防转重”（《曹沧洲医案》）和截断病势，防止病情恶变而难治是关键。

具体而言，观察期/潜伏期和轻型患者（图1），病属上焦太阴之病，病变以肺卫为主，是治疗并截断演变的关键期，治疗当芳香化湿和透表达邪为主，根据病邪轻重可酌选藿香正气散、达原饮、三仁汤、清肺排毒汤等轻宣达泄，祛邪外出，切忌清热解毒或用硝黄误下，否则“里阳素虚……再事寒攻，则卫阳愈陷，祸变遂生”（《四圣悬枢》），徒伤中阳或陷其卫阳而导疫邪内传入里。如清肺排毒汤加减方联合抗病毒药物能显著缩短COVID-19 患者住院时间、临床症状好转时间及肺部CT 好转时间[11]，其4 个主要组方具有抗炎、抗病毒作用[12]。

普通型病变期，乃属寒湿阴邪直中太阴所致，是本病的剧变期，也是病情恶化的关键节点。此期因寒湿水饮聚集，郁而生热，酿生毒变，终使肺损病机剧变，故此期的化热酿毒是导致疾病剧变的关键，亦即西医所言的肺炎和炎症因子爆发，遵从“但治之大法，始终宜于疏利，通解表里为主”（《伤寒翼·商瘟疫感而遂发之治》），治疗当清热解毒断其势，宣肺泻肺绝其根，祛湿化浊断其传，治疗当酌选清肺排毒汤、犀角地黄汤、麻杏银翘散、宣白承气汤、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊等，切忌大剂温补滋阴，徒助邪势，助邪流窜入少阴而剧变。如金花清感颗粒能显著减轻新型冠状病毒肺炎轻型患者的发热、咳嗽、乏力、咳痰临床症状，缓解患者心理焦虑[13]；连花清瘟胶囊能明显改善新型冠状病毒感染的肺炎确诊患者发热、咳嗽、咳痰、气促症状，疗效优于常规治疗对照，作用与其广谱抗病毒、调节免疫等有关[14,15]；苦参碱氯化钠注射液治疗本病患者病毒核酸检测转阴平均时间16.6 天，肺部CT病灶吸收超过50%、淋巴细胞绝对值及比值、CRP 明显改善，该注射液对人冠状病毒肺炎寒湿疫毒袭肺证小鼠病证结合模型有抑制病毒复制调节免疫功能、抑制炎症因子释放等作用[16-17]。

重症型病变期，乃疫毒邪气凌心伤肾所致，是本病恶变的关键节点。凌心者当以温阳为主，伤肾者当于育阴为先，若迫血妄行者则又当凉泻为要，即“邪入少阴，则必挟水而动……宜急温之或若肾中真阴素乏之人，则必挟火而动……宜从养阴退阳”（《齐氏医案》），或“若反热，而沉中带数实之脉者，是邪入少阴之里，又当凉泻以治之”（《伤寒直指》），兼顾宣通气机，可酌选参附汤、四逆加人参汤、真武汤、安宫牛黄丸、犀角地黄汤、热炎宁合剂、生脉饮、血必净注射液等，切忌发散，徒伤阳耗液。如热炎宁合剂完全退热中位数为3 天，较对照组缩短2 天，病毒核酸检测转阴率为96.15%（25/26），显著优于对照组的60.87%（14/23），其作用与抗炎、抗病毒复制等有关[18,19]；网络药理学研究表明血必净注射液通过PTGS2、PTGS1、CASP3、RELA、TNF、MAPK1、IL2、IL6和IL10等靶点及可能通过对70个能与ACE2互作的蛋白发挥缓解炎症反应，抑制病毒复制等作用[20-22]。

危重型病变期，乃本病的极变期，也是决生死的一期。由于毒邪疫疠之气流注厥阴，真阴耗竭，虚阳浮越，血不归藏所致。此期当需回阳救逆，醒脑开窍以力挽狂澜。此期患者多属昏迷或无法自主呼吸者或多脏器功能衰竭患者，可鼻饲参附汤合苏合香丸或安宫牛黄丸，同时酌加清热解毒为主的注射剂，如血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液等。无论哪一阶段，病势截断后病情良性转归，则进入恢复期，恢复期多属肺脾两虚或气阴不足之侯，辨证施治促进康复即可。综上，COVID-19 的治疗，在六经辨证、三焦辨证和五脏辨证结合的基础上，牢记“寒疫卫病，腑阳旺者多生，脏阴盛者多死”和“温疫之死，死于脾阴之弱，火上燥热，而营郁不能达也”（《四圣悬枢》）之训，截断病邪演变是治疗的第一要务，同时遵循“邪既入，则以逐秽为第一义，上焦如雾，升而逐之，兼以解毒；中焦如沤，疏而逐之，兼以解毒；下焦如渎，决而逐之，兼以解毒”（《温热暑疫全书》），佐以适当的药物。