阿尔兹海默病因及发病机制分析

朱静怡

摘 要：阿尔兹海默病是一种常见的退行性的神经系统疾病，临床上主要表现为认知功能和记忆力的严重减退，然而其发病机制目前尚不完全明确。本文接下来将主要从Aβ蛋白、Tau蛋白、兴奋性氨基酸和胆碱能神经元四个方面简要阐释其和AD发病的作用。

关键词：阿尔兹海默病;发病机制;Aβ蛋白;Tau蛋白

由于人口老龄化问题的日益严重，阿尔兹海默（Aizheimer's disease，AD）的患病率也在逐渐升高，威胁着人们的生活与健康，于是，对于阿尔兹海默的治疗也成为了国内外的热点课题，而对于治疗而言，发病机制的研究成为了重中之重。阿尔兹海默的发病机制尚不明晰，治疗药物进展也停滞不前，本文將主要对阿尔兹海默的发病机制进行简要的阐释。

1 Aβ蛋白和AD的发生

Aβ蛋白是一种沉积于神经细胞外的淀粉样蛋白，正常机体内产生的Aβ蛋白可以通过相应的清除机制得到及时的清除，但是在AD患者的尸检标本可以看到较多的由这种蛋白沉积形成的老年斑。Aβ蛋白沉积和AD的发生有着密切的关系。多种研究认为[1]Aβ蛋白可以通过氧化损伤、细胞内Ca2+浓度过度升高等机制带来的神经毒性直接的引起神经细胞的损伤，甚至引起神经细胞凋亡。Aβ蛋白和认知功能减退的关系也被动物模型证实了，Prakash A等人[2]将Aβ蛋白注射入大鼠脑室内观察到大鼠的记忆功能明显减退，这种减退和线粒体的氧化损伤有关，而应用氧化保护剂之后，实验鼠的记忆功能得到明显的改善。Aβ蛋白参与AD发生和发展的另外一个重要证据是在AD尚未出现临床表现时，机体内已经存在异常的Aβ蛋白。Hannah Stocker等人[3]发现血浆中存在异常折叠的Aβ蛋白的个体其在14年的随访中发生AD的概率是对照组的23倍，该研究不仅证实了Aβ蛋白可以用于AD的早期诊断，也侧面反映了Aβ蛋白在AD发病早期的重要价值。

2 Tau蛋白和AD的发展

Tau蛋白是机体神经细胞内正常存在的微管相关蛋白，生理状态下，磷酸化的Tau蛋白可以和微管结合，协助维持微管的稳定，在神经细胞的物质转运和信息传递之间发挥着重要的作用，然而过度磷酸化的Tau蛋白则降低了和微管结合的能力，从而在细胞内异常的沉积并相互缠结，形成光镜下可见的神经纤维缠结。在AD患者的神经细胞中我们可以观测到较多的神经元纤维的缠结。Tau蛋白引起的神经毒性不仅可以加速AD患者认知功能的减退，而且还和患者的寿命相关，Atsushi Aoyagi等人[4]研究发现在80岁以上的患者其神经组织内的Tau蛋白的数量是明显较少的，该研究认为Tau蛋白在细胞内的丰度是和AD患者寿命负相关。研究显示Tau蛋白可以在神经细胞之间进行传递，引起更多的神经元出现功能障碍，导致疾病的扩散，这也是AD患者认知功能进行性减退的重要原因之一，而这种扩散的具体机制尚不十分明确，有研究显示[5]Tau蛋白可以通过细胞内吞作用被周围细胞摄取，进而产生类似朊蛋白的作用导致作为细胞被“感染”，从而导致病情在神经组织间的播散。Tau蛋白并不是单独作用于AD的发生和发展，研究显示[6]Aβ蛋白可以促进Tau蛋白在细胞内的沉积加速AD的发生。然而Aβ蛋白和Tau蛋白的相互作用在AD发病过程中的具体意义目前仍需进一步的研究证实。

3 兴奋性氨基酸与AD的发生

谷氨酸是机体中重要地兴奋性神经递质，在神经细胞之间的信息传递中发挥着重要作用，神经细胞持续而异常的兴奋可导致神经细胞不可逆的损伤。对AD患者的研究显示，这些患者体内的谷氨酸能神经元数量明显减少，并且这种减少和患者认知功能的损伤相关。Richard Cowburn等人[7]研究发现AD患者神经元谷氨酸能突触前元件（谷氨酸摄取位点）明显减少，而突触后元件（NMDA受体）未见明显异常。美金刚作为谷氨酸受体拮抗剂广泛用于AD患者的治疗，能够明显的缓解AD患者的症状，美金刚主要用于拮抗NMDA受体的过度激活，防止Ca2+过度内流导致的细胞毒性作用。

4 胆碱能神经元损伤与AD发生

胆碱能神经元相关功能的减退是AD发生的另外一个比较重要的原因，在AD患者中观察到了明显的前脑基底节胆碱能神经元的丢失。胆碱能神经元在认知过程中的作用也通过阻断乙酰胆碱受体引起实验动物出现认知下降得到了证实[8]。胆碱类递质的合成障碍和受体功能障碍都参与了AD的发生和发展，而当前临床上用于治疗早期AD的常用药物盐酸多奈哌齐正是通过补充神经系统乙酰胆碱的水平从而改善认知的。然而也有研究认为胆碱能系统和谷氨酸能系统的功能障碍对于AD的发生并不是独立的而是相互作用的[9]。

5 总结

目前，AD的临床治疗依然未取得突破性成果，除本文描述的发病机制外，依然存在诸如病毒学说、炎症反应学说、线粒体功能紊乱学说等等，这些机制也在一定程度上参与了AD的发生和发展，因此AD的发病机制仍需进一步的深入探究，指导临床药物研发。

参考文献：

[1]Ferreira S T，Klein W L.The Aβ oligomer hypothesis for synapse failure and memory loss in Alzheimer's diseas[J].Neurobiology of Learning and Memory，2011，96（4）：529-543.

[2]Prakash A，Kumar A.Role of Nuclear Receptor on Regulation of BDNF and Neuroinflammation in Hippocampus of β-Amyloid Animal Model of Alzheimers Disease[J].Neurotoxicity Research，2014，25（4）：335-347.

[3]Prakash A，Kumar A.Role of Nuclear Receptor on Regulation of BDNF and Neuroinflammation in Hippocampus of β-Amyloid Animal Model of Alzheimers Disease[J].Neurotoxicity Research，2014，25（4）：335-347.

[4]A.Aoyagi，C.Condello，J.Sthr，et.al;Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimers disease human brain.Sci.Transl.Med.11，eaat8462（2019）.

[5]Guo J L，Lee M Y.Seeding of Normal Tau by Pathological Tau Conformers Drives Pathogenesis of Alzheimer-like Tangles[J].Journal of Biological Chemistry，2011，286（17）：15317-15331.

[6]Guo J L，Lee M Y.Seeding of Normal Tau by Pathological Tau Conformers Drives Pathogenesis of Alzheimer-like Tangles[J].Journal of Biological Chemistry，2011，286（17）：15317-15331.

[7]Cowburn R，Hardy J，Roberts P，et al.Presynaptic and postsynaptic glutamatergic function in Alzheimer"s disease[J].Neuroscience Letters，1988，86（1）：109-113.

[8]Marco Fuenzalida，Miguel Angel Perez，Hugo R Arias.Role of nicotinic and muscarinic receptors on synaptic plasticity and neurological diseases[J].Curr Pharm Des，2016，22（14）：2004-2014.

[9]Palmer A M，Gershon S.Is the neuronal basis of Alzheimer's disease cholinergic or glutamatergic？[J].The FASEB Journal，1990，4（10）：2745-2752.