肿瘤血管生成的促进因素及其在肿瘤发生发展中的作用研究进展▲

林国享 朱小东,2

(1 广西医科大学附属武鸣医院肿瘤科，南宁市 530100，电子邮箱：linguoxiang9139@163.com；2 广西医科大学附属肿瘤医院放疗科，南宁市 530021)

【提要】 肿瘤血管生成可为肿瘤组织提供新陈代谢所需的氧气和营养，同时为肿瘤的远处转移提供能量，具有促进肿瘤生长和转移的作用。肿瘤血管生成过程涉及多种细胞和分子，受多种因素影响。血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、基质金属蛋白酶、表皮生长因子受体、血管生成素等是促进肿瘤血管生成的重要因素，在肿瘤的发生、发展过程中起到重要的作用。本文就肿瘤血管生成过程的主要促进因素及其在肿瘤发生发展中的作用研究进展进行综述。

肿瘤血管生成在肿瘤发生、发展中发挥重要作用，已成为近年来肿瘤领域的研究热点[1]。血管生成是指从已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展形成新的血管。一般情况下，由血管形成因子和血管抑制因子共同协调组织内血管生成的整个过程。在外在因素作用、内部基因突变、肿瘤发生等条件下，血管形成因子被过度激活，而血管抑制因子受到抑制，二者比例失衡可激活血管生成系统，使组织血管过度生成。血管的迅速增多满足肿瘤生长的需要，可致肿瘤快速增长，并增加肿瘤细胞的扩散和转移概率。本文就肿瘤血管生成相关的促进因素及其在肿瘤发生发展中的作用进行综述。

1 血管生成与肿瘤的关系

肿瘤组织中的新生血管为无限增殖的肿瘤细胞提供充足的养料和氧气，促进肿瘤细胞的增殖[2]。肿瘤生长分为非血管期和血管期两个阶段。在肿瘤瘤体开始形成阶段(直径<3 mm)，肿瘤细胞主要通过吸取组织周围弥散的营养来维持肿瘤细胞的增殖和微组织生长；随着肿瘤组织的增大(直径≥3 mm)，肿瘤细胞通过诱导促血管相关因子的表达，刺激血管内皮细胞的增殖及蔓延，诱导新生血管生成并嵌入肿瘤组织中。随着新生血管的不断增多，肿瘤组织营养供应增加，肿瘤细胞分裂增殖速度增快。此外，血管的过快生长，可促进实体瘤的浸润和远处转移[3-4]。在这些过程中，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血小板源性生长因子、血管生成素(angiogenin，Ang)、肿瘤坏死因子α、白细胞介素8、粒细胞集落刺激因子、血小板激活因子和前列腺素等表达增高，是血管快速生成、促进肿瘤生长的主要影响因素。血管生成与肿瘤的发生发展及远处转移密切相关，抑制肿瘤血管生成成为肿瘤治疗的新策略[5-6]。

2 影响肿瘤血管生成的主要因素及其在肿瘤发生发展中的作用

2.1 VEGF VEGF具有强大的生物功能，可促进血管通透性增加、促血管支持物生成及血管内皮细胞增殖，从而促进肿瘤血管生成。VEGF表达上调可促进血管内皮细胞有丝分裂、新生血管生成。此外，VEGF还可以以自分泌的形式促进肿瘤细胞生长[7]。研究表明，在肿瘤组织生长过快以及缺氧的条件下，VEGF表达上调，与肿瘤血管丰度、恶性程度及预后呈正相关[8-10]。研究表明，VEGF为血管内皮细胞的迁移及肿瘤细胞的转移提供基质，从而参与肿瘤新血管的生成[11]。VEGF在恶性肿瘤组织中的表达受到多种因素的调节，比如肿瘤组织的缺血、缺氧，ras基因突变，转化生长因子、表皮生长因子等生物因子的变化等[12]。相关研究表明，VEGF在鼻咽癌组织中呈高表达，与鼻咽癌组织血管密度、血管侵犯、淋巴结转移及其他远处转移、肿瘤分期有关[13-14]。由此可见，VEGF通过促进肿瘤组织血管的生成，在肿瘤发生、发展过程中具有重要作用。

2.2 EGFR EGFR是原癌基因C-erbB-1的表达产物，是正常上皮组织组成性表达成分，具有维持细胞存活的功能。EGFR表达异常可导致组织细胞异常增殖。研究显示，EGFR在很多人类恶性肿瘤中呈高表达，与肿瘤微血管密度存在相关性[15]，在肿瘤细胞的增殖和肿瘤组织的发展中起到重要的作用[16]。异常表达和活化的EGFR，可通过不同的生物信号通路作用于肿瘤细胞，从而产生不同的生物效应。如通过丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶、磷脂酰基醇3-激酶/蛋白激酶等信号通路调节细胞的增殖和凋亡，诱导肿瘤血管生成[17]。研究表明，EGFR可促进肿瘤组织的血管生成，在肿瘤化疗耐药的产生过程中起到重要作用[18]。Jin 等[19]研究发现，EGFR 在非小细胞肺癌的发展中起着重要作用，其通过酪氨酸激酶信号通路激活VEGF的表达，两者相互作用促进肿瘤血管的生成，从而为肿瘤细胞增殖和肿瘤组织生长提供充足的养料，促进肿瘤快速生长。Moores等[20]研究发现，降低EGFR的表达可以有效抑制肺癌发展。由此可见，EGFR通过诱导肿瘤微血管的生成可促进肿瘤的发展，并对肿瘤治疗耐药的产生过程起到作用。

2.3 MMP MMP是一类活性依赖于锌离子和钙离子的蛋白水解酶。MMP可以通过降解细胞外基质成分来促进肿瘤细胞的生长和转移。MMP在绝大多数侵袭转移表型的恶性肿瘤中呈现高表达，且MMP的表达与肿瘤新生血管生成密切相关[21]。Xu等[22]的研究表明，肝细胞母细胞瘤和神经母细胞瘤的再生与MMP的表达密切相关，MMP通过促进血管生成来促进肿瘤组织的远处转移。Han等[23]发现，MMP的激活可促进骨肿瘤的发生和发展，其机制可能是MMP可诱导微血管生成，大量的新生血管为骨肿瘤细胞及组织提供充分的氧及养分。张小平等[24]的研究表明MMP对宫颈癌的转移有促进作用。此外，MMP肝癌组织中呈高表达，并可促进肝癌的复发、侵袭、转移[25-26]。综上，MMP家族在肿瘤生长、肿瘤侵袭及远处转移中具有重要的作用。

2.4 bFGF bFGF是重要的促血管生成因子之一，是成纤维细胞生长因子家族的重要成员，与血管生成过程密切相关。bFGF常与VEGF分泌过程有相互调节的作用，在细胞的有丝分裂中亦扮演着重要角色[27]。此外，bFGF在血管生成、创伤愈合、组织修复和再生，以及神经组织生长发育过程中具有十分重要的作用[28]。研究表明，bFGF在前列腺癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤组织中呈高表达[29-31]。癌变组织局部的bFGF 表达上调，可促进肿瘤新生血管的生成，进而促进肿瘤生长[32]。Hu等[33]认为，bFGF高表达与肺癌预后不良密切相关，可能原因是bFGF可通过调节肺癌组织间质微血管生成来促进肿瘤的生长、转移。有学者研究发现，抗bFGF治疗可抑制肝癌、黑色素瘤及肺癌的发展[34-35]。上述研究表明，肿瘤中高表达的bFGF促进了肿瘤组织血管的生成，导致肿瘤的进展，是肿瘤不良预后的重要指标之一。

2.5 Ang Ang是一组内分泌性的细胞因子，在血管重塑、肿瘤的发展等过程中发挥重要作用。血管生成素家族由Ang-1、Ang-2、Ang-3、Ang-4组成。Ang-1主要通过激活其受体酪氨酸激酶Tie-2抑制内皮细胞凋亡，促进内皮细胞出芽、迁移、趋化，稳定血管、防止渗漏[36]。Ang-2通过抑制Ang-1活化程度，形成内分泌调节环路以维持血管生长、退化的动态平衡，起到血管重塑和内膜去稳定作用[37]。Ang-3可与Tie-2结合并抑制其活性，与Ang-2作用类似[38]。Ang-4则与Ang-1作用类似[39]。研究表明，Ang及其受体在肿瘤组织中呈高表达[40]。其中Ang-2参与肿瘤血管新生的起始及延续过程，影响肿瘤生长和转移[41]。Keskin等[42]的研究表明，Ang信号通路是与细胞靶向相关的关键调控通路，其可通过调节Ang-2来促进肿瘤细胞肺部转移。研究表明，Ang-2的高表达与非小细胞肺癌患者的不良预后[43]、膀胱癌的进展[44]密切相关。Brunckhorst等[45]的研究表明Ang可通过建立癌前微环境促进卵巢癌进展。Horiguchi等[46]的研究表明，Ang-2通过激活脾脏酪氨酸激酶-磷酸肌肽3-激酶依赖性抗凋亡信号，使结直肠癌细胞对化疗产生耐药性。Wang等[47]的研究表明，微小RNA145通过调节胰腺癌细胞中的Ang-2发挥抑癌作用。恶性肿瘤中高表达Ang，由于其具有强烈的诱导血管生成作用，使其在肿瘤的进展、肿瘤治疗失败中扮演重要角色。

2.6 类胰岛素生长因子1 类胰岛素生长因子1(insulin-like growth factors 1，IGF-1)是一种分子结构与胰岛素类似的多肽蛋白物质，具有降血糖、舒张血管、促进骨的合成代谢、促细胞生长分化、创伤修复等功能[48]。研究表明，IGF-1在肿瘤血管生成过程中具有重要作用[49]，其在肿瘤组织中的表达与肿瘤血管生成密切相关[50-51]。此外， IGF-1在众多恶性肿瘤的发生、发展中起到重要作用。Toretsky 等[52]的研究表明，IFG-1的表达水平与尤文氏肉瘤的生存率有关。ter Braak等[53]研究发现，慢性给药IGF-1可促进p53R270H/+WAPCre小鼠模型中乳腺肿瘤的发生。De Francesco等[54]研究显示，IGF-1可调节乳房肿瘤微环境。Ashktorab等[55]的研究也显示，IGF-1是非裔美国人结肠直肠癌非侵袭性诊断的潜在血清生物标志物。Travis等[56]的研究显示IGF-1循环水平与前列腺癌风险之间存在关联。Tas等[57]研究显示，血清IGF-1水平可作为肺癌患者的临床标志物。Beauvais等[58]研究显示，激活IGF-1受体可抑制多发性骨髓瘤细胞的凋亡从而抑制肿瘤生长。上述研究表明，IGF-1具有复杂的生物学功能，对恶性肿瘤生长起到重要作用，可能成为恶性肿瘤诊断、治疗效果的重要标志。

3 小 结

血管生成在肿瘤的发生、发展过程中具有重要的作用，目前针对肿瘤血管的靶向药物已广泛应用于临床治疗中。影响肿瘤血管生成的因素众多，VEGF、EGFR、MMP、bFGF等均是促进肿瘤血管生成的主要因素，这些因素在肿瘤的发生、发展、转移等过程中起到重要的作用。因此，对影响肿瘤血管生成的因素进行深入研究，对肿瘤的基础研究和临床治疗具有重要意义。