消化科就诊老年患者小肠细菌过度生长的临床特征及治疗初探

唐 帅，张 茹，马金霞，李 园，李春梅，李 佳，万 军

解放军总医院第二医学中心 消化内科，北京 100853

小肠内细菌数量异常升高和菌群种类改变可引起小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)，临床上可表现为腹胀、腹痛、营养不良等症状。小肠细菌过度生长的诊断主要依赖近端小肠液培养，其标准为每毫升小肠液细菌数目超过1×105CFU/ml(CFU，菌落形成单位)[1]。但该检查有创，且耗费时间及人力，现多采用无创、经济、安全的乳果糖氢呼气试验(lactulose methane and hydrogen breath test，LBT)判断小肠细菌过度生长情况。SIBO 的病因较为复杂，解剖异常、胃酸分泌不足、小肠动力障碍、保护性抗菌机制异常等都有可能会导致SIBO[2]。研究表明，在功能性胃肠病、炎症性肠病、肝硬化、慢性胰腺炎、代谢综合征、老年痴呆等疾病患者中均呈现较高的SIBO 阳性率[3]。老年人由于其特殊生理特点，保护性抗菌能力下降，胃肠功能退化和结构异常更常见，如胃肠动力减弱、憩室发生率更高等，发生SIBO 的可能性更大。对老年人SIBO 临床特点深入研究有利于规范化诊治。本研究应用甲烷氢乳果糖氢呼气试验监测老年患者的SIBO 阳性率，旨在探究SIBO 的人口学特点、临床特征及药物治疗的疗效。

对象与方法

1 研究对象 纳入2016 年9 月- 2019 年6 月于解放军总医院第二医学中心消化内科门诊就诊及住院的60 岁以上老年患者。纳入标准：1 个月内未使用抗生素，1 周内未使用促胃动力药物和益生菌。排除标准：不能耐受LBT 检测，不能完成LBT 检测前准备过程，患有活动性炎症、心功能不全、呼吸功能不全、肝功能不全、肾功能不全、肝硬化、甲状腺疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、免疫性疾病。

2 甲烷氢LBT 测试 测试准备：受试者进行测试前24 h 开始禁食乳制品、豆制品、麦、面制品、粗纤维(如蔬菜、水果等)及各种饮料，可食用米饭与肉、蛋类，避免过饱食。检查前12 h 禁食，可以饮用白开水，不能做剧烈运动。测试前2 h 和检测期间禁止吸烟。检查过程中保持清醒、安静、不剧烈活动。测试及采集数据：选用美国QuinTron 公 司生 产 的“QuinTronBreath TrackerTMDigital MicroLyzer SC”呼气仪，呼气样本中的氢气、甲烷气浓度以ppm(parts per million，即百万分之几氢气/甲烷气含量)表示。校准后首先绘制标准曲线，确保仪器稳定后测试基础(空腹)呼气中氢气、甲烷气浓度，然后嘱受试者快速饮服乳果糖口服溶液10 g(杜密克，15 ml，Abbott 公司生产)，之后每隔20 min 呼气1 次，测定呼气中氢气、甲烷气浓度，至3 h。记录各时间点氢气、甲烷气浓度值，分别绘制时间-呼气氢气、甲烷气浓度曲线。3 SIBO 阳性判定标准 根据参考文献[4-8]拟定以下标准。1)氢呼气试验阳性：①基础氢气浓度＞20 ppm，或者出现典型的小肠峰、结肠峰或二者融合成“高平台”现象；②口服乳果糖后出现小肠峰且呼气中氢气浓度升高≥12 ppm；③空腹时呼气中氢气浓度＞20 ppm，且服用乳果糖后继续升高＞12 ppm；④进食乳果糖后出现双峰图形，第1峰出现在餐后90 min 内，升高幅度≥20 ppm。2)甲烷气呼气试验阳性：①基础甲烷气浓度＞12 ppm，或者出现典型的小肠峰、盲肠峰或二者融合成“高平台”现象；②口服乳果糖后出现小肠峰且呼气中甲烷气浓度升高≥10 ppm；③空腹时呼气中甲烷气浓度＞12 ppm，且服用乳果糖后继续升高＞10 ppm；④进食乳果糖后出现双峰图形，第1 峰出现在餐后90 min 内，升高幅度≥12 ppm。符合上述氢气或甲烷呼气试验阳性标准之一者即判断为SIBO。

4 治疗方法 分组及方法：86 例用药情况分为3组：益生菌组16 例，使用双歧杆菌三联活菌胶囊(420 mg，3 次/d)、地衣芽孢杆菌活菌胶囊(0.5 g，3 次/d)治疗；利福昔明组43 例，使用利福昔明片(0.4 g，3 次/d)治疗；甲硝唑组27 例，使用甲硝唑片(0.4 g，3 次/d)治疗。总疗程均为14 d。

5 观察指标 1)受试者的基本资料，包括性别、年龄、身高、体质量、胃肠道症状和排便情况；2)消化道症状评定量表：包括腹痛、肠鸣、腹胀、口腔异味、嗳气、溏便、粪便干结、便急、排气多、排便增多、便不尽11 项，每项积分为0 ～ 6 分，0分表示完全没有，6 分表示特别严重；3)比较各组用药前后消化道症状评分变化，治疗后总分较治疗前减低50%视为症状改善。

6 统计学方法 应用SPSS23.0软件进行统计分析。计数资料用频数及率进行统计描述，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确概率法。正态分布定量资料以±s 表示，组间比较采用t 检验(两独立组资料)或重复测量方差分析(多时点观测资料)。非正态分布资料采用Md(IQR)进行统计描述，组间比较采用Wilcoxon 符号秩和检验。对于治疗前、后指标的比较，若差值为正态分布，用配对t 检验，若差值为非正态分布，用配对Wilcoxon 符号秩和检验。采用多因素logistic 回归分析消化科老年患者SIBO 阳性的危险因素。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 呼气试验情况 本研究共纳入272 例老年LBT受试者，SIBO 阳性170 例(62.50%)，其中甲烷、氢呼气均阳性62 例(22.79%)，单纯氢呼气阳性69例(25.37%)，单纯甲烷呼气阳性39 例(14.34%)。按SIBO 阳性及阴性分组，两组间性别构成及年龄分布差异无统计学意义。两组各消化道症状差异无统计学意义(表1)。SIBO 阳性组各时间点呼气氢、甲烷丰度显著高于SIBO 阴性组(P ＜0.05)，提示SIBO 阳性组小肠、结肠各段菌群均存在过度生长及紊乱情况(图1)。

表1 SIBO 阳性及阴性患者临床资料、症状、伴随疾病比较Tab. 1 Comparison of clinical data, symptoms and comorbidity of SIBO-positive group and SIBO-negative group

2 危险因素分析 将单因素分析筛选出的有统计学意义的3 个因素(糖尿病、脂肪肝、腹部手术史)导入到多因素logistic 回归分析模型(表2)。Logistic 多因素分析显示，腹部手术史是老年患者SIBO 的独立危险因素。

图 1 两组时间-氢气丰度和时间-甲烷丰度比较Fig. 1 Comparison of time-hydrogen concentration and timemethane concentration between the SIBO-positive group and the SIBO-negative group

表2 SIBO 危险因素分析Tab. 2 Risk factor analysis of SIBO

3 药物治疗的临床效果 86 例60 岁以上SIBO阳性者年龄(76.44±8.30)岁，均为男性，BMI(23.69±3.02) kg/m2，接受药物治疗14 d，共54 例症状改善，症状改善率为62.79%。SIBO 转阴共37 例，总转阴率43.02%。治疗后，消化道症状总分显著下降，其中腹痛、腹胀、嗳气、排气多、肠鸣、排便增多、便急、便不尽、口腔异味情况较治疗前显著好转，但溏便症状改善不显著(表3)。

表3 SIBO 阳性患者治疗后消化道症状评分变化Tab. 3 Changes of digestive tract symptoms after treatment

4 治疗前后呼气试验比较 比较治疗前后各时间点氢气丰度与甲烷丰度：如图2 所示，治疗后小肠段及结肠段呼气氢气丰度均下降，其中结肠段(120 min 时)更为显著[(67.77±52.26)×10-6vs (46.94±55.19)×10-6，P ＜0.05]；治疗后各时间点甲烷丰度也较前下降，其中小肠段(80 min 时)更明显[(17.85±23.65)×10-6vs (12.48±11.42)×10-6，P ＜0.05]，提示药物治疗可以显著抑制老年SIBO患者肠道产氢菌和产甲烷菌。

5 三种治疗方式各组内呼气试验比较 益生菌治疗可明显降低呼气氢气丰度，升高呼气甲烷丰度(P ＜0.05)；利福昔明、甲硝唑可明显减低SIBO患者的呼气氢气及甲烷丰度(P ＜0.05)(图3)。

图 2 SIBO阳性患者治疗前后时间-氢气丰度和时间-甲烷丰度比较Fig. 2 Comparison of time-hydrogen concentration and timemethane concentration in the SIBO-positive group before and after treatment

图 3 三种药物治疗前后各组内时间-氢气丰度和时间-甲烷丰度比较Fig. 3 Comparison of time-hydrogen concentration and time-methane concentration before and after treatment by three kinds of drugs

讨 论

SIBO 又称盲襻综合征或肠袢淤滞综合征，是指器质性或功能性原因导致的小肠淤滞、小肠细菌过度繁殖，引起菌群数量或种类改变，导致一系列营养吸收障碍的综合征。SIBO 的总体发生率尚无报道，健康人群中SIBO 的发生率为0 ～ 20%[9]，本研究中的60 岁以上老年患者SIBO 发生率为62.50%。SIBO 患者临床表现个体差异性大，研究报道SIBO 患者腹泻、腹痛、腹胀症状最为常见[9]，严重者有营养不良及体质量下降[2]。本研究显示，老年SIBO 患者常见消化道症状有排气多、腹胀、肠鸣、嗳气、腹痛、便不尽等，但SIBO 阳性与SIBO 阴性患者消化道症状的发生率并无显著差异，这可能与本研究纳入的人群均为消化科门诊或住院有症状的老年患者有关。SIBO 阳性组各时间点呼气氢、甲烷丰度显著高于SIBO 阴性组，提示老年SIBO 患者小肠、结肠各段菌群均存在过度生长及紊乱情况。通过LBT 检测氢气及甲烷丰度可反映不同肠段细菌繁殖状态。

小肠细菌过度生长的危险因素可能包括肥胖、腹部手术史、糖尿病等。Wijarnpreecha 等[10]的一项Meta 分析指出，西方国家中，肥胖人群小肠细菌过度生长的风险约为非肥胖人群的2 倍，肥胖是小肠细菌过度生长的独立危险因素。Petrone 等[11]发现，82%的SIBO 患者有腹部手术史，远高于对照组的腹部手术史率。腹部手术后的肠道停滞和肠粘连在SIBO 的发生中起着重要的作用。Bohm等[12]发现，腹部手术为SIBO 发生的独立危险因素，其导致的低胃酸分泌与SIBO 密切相关。本研究同样显示，腹部手术史是老年患者SIBO 的独立危险因素。

目前对于SIBO，抗生素、益生菌、饮食调节、促动力药等是主要的治疗方法[13]。抗生素作为一线治疗，可以根除或改变细菌过度生长到更有利的状态[14]。利福昔明是一种肠道选择性不吸收的抗生素，常被用于治疗SIBO，可以减轻SIBO 患者的消化道症状，提高临床获益[15]。以往研究表明利福昔明可显著降低SIBO 患者呼气氢气基础值、峰值和总量[16]。肠道益生菌作为一种安全、有效的微生态制剂，在改善SIBO 方面也有一定效果。双歧杆菌和乳酸杆菌是消化道优势菌群，在小肠可通过竞争性黏附、与有害菌竞争营养的途径抑制有害菌生长，阻止有害菌定植，恢复小肠内的微生态平衡，同时抑制结肠内有害菌的生长，避免其移位至小肠[17]。全身性抗生素如甲硝唑、诺氟沙星、环丙沙星也被用于治疗SIBO，但此类研究样本量较小，且运用方法及研究人群相差很大[18-19]。

本研究显示药物治疗可显著降低消化科就诊的老年SIBO 患者胃肠症状评分，消化道症状改善率为62.79%，LBT 转阴率为43.02%。药物治疗后消化道症状改善率较高，提示SIBO 患者的消化道症状与小肠细菌过度生长关系密切。利福昔明及甲硝唑可显著降低SIBO 患者氢气和甲烷丰度，但益生菌使SIBO 患者呼气中甲烷丰度升高，这可能因为益生菌中某些成分促进甲烷产生。老年患者SIBO 的菌群特点及不同药物的疗效比较，需要进一步大样本多中心的研究来完成。