碘对比剂不良反应报告分析

徐元杰，张晶，王茹，蔡伟伟，赵鹏芝，郭代红*

1.解放军总医院卫勤部，北京 100853；2.解放军总医院第一医学中心放射诊断科，北京 100853；3.解放军总医院药学部，北京 100853；4.蚌埠医学院药学院，安徽蚌埠 233030； *通讯作者 郭代红 guodh301@163.com

随着医学影像学的发展和放射技术的广泛应用，碘对比剂在血管造影、脑和腹部扫描及尿道造影中的应用不断增多，其使用过程中的安全问题也备受关注[1-3]。碘对比剂主要不良反应（adverse drug reactions，ADR）包括过敏性反应、休克、肾毒性、心律失常、喉水肿、神经性毒性等，一般为轻中度，严重者可致死亡[3-7]。本研究拟探讨碘对比剂ADR发生特征及一般规律， 为降低临床用药风险提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析解放军药品不良反应监测中心2009年2月—2017年12月2469例碘对比剂ADR报告相关数据，包括患者年龄、性别、药品名称、给药途径、累及系统/器官、ADR临床表现、ADR诱导时间、严重程度级别、关联性评价及转归等信息。排除信息不全、关联性评价为“可能无关”和第一怀疑药品非碘对比剂的报告。最终纳入涉及碘对比剂的ADR报告1260例。

1.2 关联性评价标准 参照我国《药品不良反应报告和监测管理办法》的5项评价标准，评价结果中“可能”“很可能”“肯定”为阳性病例[8]。

1.3 研究方法 根据《新编药物学》第17版对药品进行分类，不同剂型、不同厂家的同一药品计为1个品种。根据《WHO药品不良反应术语集》对ADR累及系统/器官及临床表现进行整理与分类，同一报告累及多系统/器官、涉及多项ADR表现分别计算频次，合计频次多于药品ADR报告例数。根据《碘对比剂血管造影应用相关不良反应中国专家共识》设定碘对比剂ADR按照发生时间分为急性（用药后1 h内）、迟发性（用药后1 h~1周）和晚发性（用药1周后）[1]。

1.4 统计学方法 应用SPSS 23.0软件，计数资料组间比较采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者年龄与性别分布特征 1260例报告患者中，男822例（65.24%）、女438例（34.76%），男/女比为1.88∶1，各年龄段性别分布差异无统计学意义（χ2=4.085，P=0.2524），见表1。

表1 1260例ADR报告中患者年龄及性别分布[例（%）]

2.2 ADR涉及药品情况 第一怀疑药品共涉及6种，包括碘佛醇、碘海醇、碘化油、碘克沙醇、碘帕醇和碘普罗胺，其中碘克沙醇占比最高（533例，42.3%），其次分别为碘海醇（274例，21.75%）、碘佛醇（248例，19.68%），见表2。

2.3 ADR诱导时间分布 1260例ADR事件发生时间均在用药后1周内，最短时间为即刻发生，最长时间为6 d。急性ADR患者658例（52.22%），迟发性ADR患者602例（47.78%），无晚发性ADR。其中，1140例（90.48%）ADR事件发生于24 h内，其中“用药后15 min内”占比最高（480例，38.10%）。

表2 1260例ADR涉及的碘对比剂药品分布

2.4 累及系统/器官及ADR主要临床表现 1260例中累及系统/器官总频次1523次。其中皮肤及皮肤附件系统损伤最多（661例，43.40%），临床多表现为皮疹、瘙痒、荨麻疹等；其次为出血及凝血障碍（246例，16.15%），临床多表现为潮红、面部水肿、眼睑水肿等；再次为胃肠疾病（188例，12.34%），临床多表现为恶心、呕吐、腹痛。见表3。

2.5 引发ADR给药途径分布 1260例报告中，碘对比剂的剂型均为注射剂。静脉给药引发ADR例数最多（1031例，81.83%）；其次是动脉给药（219例，17.37%），见表4。

2.6 关联性评价及转归情况 1260例ADR报告中，关联性评价“肯定”9例（0.71%）、“很可能”854例（67.78%）、“可能”397例（31.51%）。发生ADR经停药或对症治疗后，痊愈665例（52.78%）、好转567例（45.00%）、未好转8例（0.63%）、结果不详20例（1.59%）。

表3 1260例碘对比剂ADR累及系统/器官

表4 1260例ADR报告给药途径分布

2.7 严重ADR情况 1260例报告中，严重ADR共96例（7.62%）。引发严重ADR碘对比剂中排名前3位为碘海醇（31例，2.46%）、碘克沙醇（22例，1.75%）、碘佛醇（16例，1.27%）。严重ADR累及系统/器官共181次，其中全身整体疾病77次（42.54%），免疫系统72次（39.78%）。主要ADR临床表现为过敏性休克（46例）、过敏样反应（25例）。

3 讨论

3.1 碘对比剂ADR发生与给药途径 1260例中，81.75%的ADR事件由静脉给药引发。其中静脉滴注占45%，静脉推注占36.75%。静脉给药后，无首关消除作用，药物直接入血，作用快、药效强，ADR发生较快。此外，注射剂的溶度、微粒、渗透压、杂质等均能提高ADR发生率，与既往研究一致[4,9-11]。因此，医护人员在使用碘对比剂注射液时要规范操作，严格按照药品说明书的给药剂量和给药速度给药。临床使用可提前采取预处理，有效降低ADR发生率。如在使用碘对比剂前将药物加热至37℃并置于恒温箱内，不仅便于碘对比剂注射，还可以提高患者的局部耐受性[1]。在使用对比剂前6~12 h至使用后24 h内对患者进行水化可有效预防肾毒性[12-13]。

3.2 碘对比剂ADR发生时间与严重程度 本研究结果显示，46.11%的ADR事件发生于用药后30 min内，90.48%的ADR事件发生于24 h内。除与静脉给药为主关系较大外，推测还可能与碘对比剂ADR以皮肤及其附件过敏反应易被监测有关。本研究中，97.78%的患者发生ADR经停药或对症治疗后痊愈或好转，预后较好。然而本研究也发现，过敏性休克、肝肾功能损害等严重过敏反应也偶有发生，2例死亡报告分别由碘克沙醇和碘帕醇引起过敏性休克导致。因此，应加强各时间窗ADR的主动监测，密切关注患者的病情变化。此外，甲状腺功能亢进患者使用碘对比剂有引起甲状腺危象的风险。故未痊愈的甲状腺功能亢进是使用碘对比剂的绝对禁忌证。对于有以上情况的患者应避免使用或谨慎使用[13]。

3.3 临床使用碘克沙醇及碘海醇应提高警惕 引发ADR碘对比剂中居首位者为碘克沙醇（533例，42.30%），其引起的ADR多为轻中度（511例，95.87%）和迟发性（431例，80.86%），与既往研究结果一致[14]。研究发现，静脉给药途径、无高血压、既往有碘对比剂ADR史者碘克沙醇迟发性ADR的发生率较高，且女性发生率高于男性，年龄越高发生率越低，注射流速越大发生率越高[14]。医护人员要密切关注碘克沙醇迟发性ADR，告知患者注射碘对比剂后至少观察30 min再离开；注射后24 h内如出现ADR应立即就诊。严重ADR报告中，由碘海醇引起者最多（31例，32.29%），其中累及免疫系统疾病和全身性症状的频次最多（23例，23.96%），主要为过敏性反应。其他研究分析，碘海醇对神经系统和呼吸系统有较严重的损害，甚至导致死亡[1,15]。死亡原因多为过敏性休克和心跳骤停[5]。碘海醇在使用过程中具有难以预测的安全隐患，故应加强对其安全性监测。

总之，碘对比剂引发ADR以急性、轻中度为主，但仍存在严重后果的风险。随着年龄增大和免疫功能衰退，患者发生风险也随之增加；特别是老年人基础疾病多，需重视用药情况，在使用碘海醇和碘克沙醇时需警惕其引起的严重ADR。医护人员需重视碘对比剂使用过程中的潜在安全问题，并掌握ADR的预防和应急处理方法。碘对比剂ADR的危险因素包括过敏史、哮喘病史、既往ADR史等，对以上患者需进一步关注。