全国名中医丁书文益气活血解毒法治疗心房颤动的处方用药规律挖掘＊

郇家铭，王 宁，李运伦，焦华琛，周雪忠，王怡斐＊＊

（1. 山东中医药大学中医学院 济南 250014；2. 北京交通大学计算机与信息技术学院医学智能研究所 北京100044；3. 山东中医药大学第一临床医学院 济南 250014；4. 山东中医药大学附属医院 济南 250014）

丁书文教授系首批全国名中医，第三、四批全国名老中医药专家学术经验继承工作导师，山东省名中医药专家，享受国务院政府特殊津贴。丁教授在临床上以益气活血解毒为治疗心系疾病的大法，认为调补正气为治疗之本，活血化瘀是治疗常规，清热解毒是抑制病情、既病防变的重要治法[1]。丁教授率先提出心系疾病的热毒学说，在心系疾病的治疗中创新性地加入清热解毒药，对清热解毒药的配伍具有独特见解。其中运用该法治疗心房颤动的效果尤其显著，经丁教授门诊统计，利用益气活血解毒法治疗原发性心房颤动患者中49%的患者房颤转复并长期稳定（1 年以上）。

为探求丁教授运用益气活血解毒法治疗心房颤动的处方用药规律，我们采集了丁教授门诊处方数据进行数据挖掘研究。

1 材料与方法

1.1 资料来源与筛选

数据来源于山东中医药大学附属医院HIS系统中丁书文教授自2011 年7 月11 日至2018 年7 月18 日门诊治疗心房颤动372个处方,形成分析数据集。

1.2 研究方法及步骤

1.2.1 数据整理与规范

将数据集导入中医临床数据仓库[2]，利用中医临床数据预处理系统（Extract Transform Load，ETL）对照《中国药典》进行中药规范化处理。

1.2.2 基本数据统计

利用R（3.6.1）进行数据的基本统计，包括患者信息、处方和中药信息等。

1.2.3 核心处方分析

以药物为节点，两种药物在不同处方中的出现频数为权重，建立中药网络，然后采用分层网络抽取方法[3]，实现多层核心药物配伍的分析，该法在Liquorice[4]中已实现。

1.2.4 基于处方的药物组成相似性构建处方网络

本研究基于处方相似性建立加权节点网络，并采用快速模块性优化算法（BGLL 算法）对处方网络进行划分。丁教授的用药规律符合无标度网络，社团结构为复杂网络的重要特征之一，运用社团划分算法可从全局展现丁教授的用药规律。

丁教授往往随证组方加减，处方网络中的节点既有共性，又有个性；为了进一步挖掘丁教授经验中的局部特征，充分利用处方间的特征信息，我们采用Jaccard 系数[5]对处方网络进行加权，Jaccard 系数可以衡量A、B 处方间的相似性与多样性，又能避免社团划分时过度重叠。BGLL 社团检测算法结果准确，具有合适的时间复杂度[6]，广泛使用的复杂网络软件Gephi[7]实现了该算法，BGLL 在加权处方网络分析方面有较高的应用价值。

同时为寻找不同社团间的高灵敏度中药，我们把特定社团作为暴露组，其余社团作为非暴露组，该社团中使用的单味中药作为结局，计算每味中药在各个社团的相对危险度（RR），保留RR ＞1，且具有统计学意义（P ＜0.05）的中药进行研究。

1.2.5 清热解毒药配伍的数据挖掘

我们通过使用点式互信息和关联规则两种较为常用的数据挖掘方法对丁教授益气活血解毒处方中的清热解毒药进行配伍分析。点式互信息（PMI）用于衡量两味中药间的相关性，以实现中药间的相关关系的权重排序；关联规则用于发现元组之间的条件依赖关系，采用经典的Apriori[8]算法计算支持度（Support）、置信度（Confidence）与提升度（Lift），进行评选筛选。

2 结果

2.1 基本情况统计

数据库共包含374 名患者信息，处方372 首，共包含147 味中药，总共使用6420 次，平均每首处方包含17±3味药，以下为出现频率较高的中药（表1）。

根据中药使用频数分布、中药网络度分布（图1、图2），丁教授中药的使用规律符合无标度网络中节点的幂分布特征，表明丁教授对于房颤的治疗有独特的治则，并根据患者个体差异随证加减。

表1 中药使用频次

图1 中药使用频次

图2 中药配伍的关联药物频次（节点度，取对数）

2.2 益气活血解毒法治疗房颤核心处方

将372首处方导入Liquorice软件，利用分层网络，设置Layer num=3、Degree confident=1.8，获得丁教授益气活血解毒法治疗房颤的核心处方：黄芪、生地黄、黄连、麦冬、丹参、甘草、烫水蛭、炒酸枣仁、川芎、制五味子、炒葶苈子、葛根（图3）。

2.3 益气活血解毒法治疗房颤的类方分析

2.3.1 建立益气活血解毒处方网络

将372首方剂作为计算对象，以药物组成为特征，计算不同处方对之间的Jaccard系数，Jaccard系数越接近1，表示此对方剂之间的相似度越高，等于1 表示两处方完全相同；反之，越接近0则相似度越低。经计算后，372 首方剂之间的药物组成相似性统计数据见（图4），保留Jaccard 系数大于0.5的处方作为节点，两处方间的Jaccard 系数值作为边的权重值，最终形成包含359个节点与6065条边的处方相似性网络。

图3 益气活血解毒法治疗房颤核心处方

图4 处方间相似值分布

2.3.2 处方网络的社团划分

利用Gephi软件的BGLL算法，进行处方网络的社团划分，以获得主要的临床类方。设置参数解析度（Resolution）为1.1，共得到15 个社团（图5），模块度（modularity）为0.3，表明社团划分效果较为理想。划分结果的处方网络可视化如下（图6），由图5、图6 可见，0、6、4号社团包含的处方数量最多，分别为110、77和70首处方，合计占69%处方。

2.3.3 主要社团的核心中药

基于以上社团分析结果，采用Liquorice 软件，建立各类方中药配伍网络，进行各类处方的核心药物配伍分析。采用分层网络分析方法，设置参数层数为3（即抽取3 层主要药物配伍关系），度系数为1.8，获得各类处方的核心中药配伍（表2、图7）。

2.3.4 主要社团的特色用药

图5 社团划分结果

计算各社团内中药的RR 值，保留RR 值最大且卡方P值较低的3味中药，作为该社团的特色中药（表3）。

2.3.5 主要社团类方

将各个社团的核心中药与其特色药物合并，共获得15组类方，其中3个主要类方如下（表4）。

2.4 清热解毒药的配伍特点

计算全部药物之间的PMI、支持度、置信度、提升度，保留PMI、支持度及频数均较高的药物组合，筛选出相关性较强的清热解毒药物配伍，为同时体现两药应用的确定性，再次挑选两药之间置信度均较高且提升度大于1的配伍，最终得到主要清热解毒药的配伍：蒲公英-海螵蛸；大黄-槟榔；连翘-半枝莲；牡丹皮-栀子；大黄-玄参；青蒿-苦参；冰片-三七粉；冰片-醋延胡索；冰片-烫水蛭；黄芩-栀子；钩藤-炒蒺藜；黄柏-黄芩（表5、表6）。

3 讨论

丁教授认为，气虚为心系疾病发生、发展的根本，瘀血阻滞心脉为基本病机，热毒是心系疾病错综复杂、缠绵难愈的病理关键环节。过食膏粱厚味，七情妄动，五志不安，全球变暖，阳热袭扰，均使火热积聚，热瘀胶结[9]。房颤患者多已年老体虚，气虚络瘀，热瘀壅滞，心神受扰，久病缠绵，耗伤元气，心失所养；因此在治疗房颤时，运用益气活血法治疗的同时加入清热解毒药，益气则心脉得养，活血解毒则心脉得安，房颤可止。

图6 处方网络

表2 主要社团核心中药

图7 各社团核心中药

表3 主要社团特色药物

表4 主要社团类方

表5 点式互信息

3.1 益气活血解毒法治疗房颤的核心处方

从我们的研究中可以得出，丁教授用益气活血解毒法治疗房颤的核心处方是：黄芪、生地黄、黄连、麦冬、丹参、甘草、烫水蛭、炒酸枣仁、川芎、制五味子、炒葶苈子、葛根。

其中君药为黄芪、生地黄、黄连。补气药中丁教授独崇黄芪，黄芪为“补气诸药之最”，在热毒房颤中，能助正气，抑热毒；生地黄和黄连是丁教授治疗房颤最主要的两味清热解毒药，生地黄味善清营血之热；黄连有清热燥湿、泻火解毒之功，可泻心火而止心烦；两者合用不燥不腻，泻火不伤阴，滋阴不留邪。近期研究表明，黄芪、黄连可延长心肌细胞有效不应期，同时黄芪、生地黄、黄连对心肌缺血、缺血/再灌注损伤有明显的保护作用，能减少心肌细胞凋亡和心肌坏死[10-13]，核心方中以黄芪、生地黄、黄连为君药，对造成房颤的心肌电重构和结构重构均有直接治疗作用。

表6 关联规则

麦冬、丹参、川芎、烫水蛭为臣药。麦冬补心气，滋心阴，可降低右房心肌细胞的自律性和兴奋性，延长左房心肌细胞不应期，改善心肌微循环[14,15]；丹参与川芎配伍活血行气，且有研究显示丹参、川芎均能抑制心肌细胞凋亡和心肌细胞线粒体功能[15-17]；烫水蛭破血逐瘀通经，加强活血力度，可降低纤维细胞增殖率，对抗细胞纤维化[19]。此四味药作为臣药，既可加强君药对于房颤的直接治疗作用，又可缓解加重房颤的细胞纤维化。

佐药为炒酸枣仁、制五味子、炒葶苈子、葛根。炒酸枣仁养心安神定悸，有很好的抗心律失常作用；制五味子敛气、敛阴、补心气，制五味子与黄芪、麦冬同时应用取生脉散之意，是丁教授治疗心系疾病常用组合；此两中药可通过多种途径调节钙通道，缩短心肌细胞动作电位时程和幅度[19,20]，均可加强对房颤的治疗效果。炒葶苈子强心利水，炒葶苈子通过抑制RAAS 系统和交感神经系统活性，可减轻左房压力，抑制心室重构[22]；丁教授喜用野葛根，含有较多葛根素，可提高冠脉血流量，改善心肌物质和能量代谢[23]；更适用于房颤的治疗。甘草为使，即能清热解毒，又能补脾益气，调和诸药。

故丁教授治疗房颤的核心处方有益气清热、滋阴活血之功，可抗心律失常，改善心功能。

3.2 益气活血解毒法治疗房颤的主要类方

处方网络中位于核心的处方连接最为紧密，且数量远多于外围处方，表明丁教授对于房颤的益气活血解毒治法已形成了常用方剂，并针对患者的个体差异，对常用处方进行加减，做到因人施治。丁教授将益气活血解毒的治则治法总结为调与补、清与解、排与泄[24]，而本次研究最终保留了3 个典型社团，其3 种类方与丁教授三大治法一一对应。

3.2.1 调与补

社团0类方：丹参、黄连、黄芪、麦冬、生地黄、制五味子、烫水蛭、甘草、青蒿、苦参、延胡索。本组类方以“调与补”为治法，“调”是指祛瘀化痰，清泻热毒，“补”是指滋生元气、补益气阴，为总核心处方去除略燥、略温及收涩下气的药物，以调理中焦，助滋养阴津；加入青蒿、苦参加强清热解毒之功，抗心律失常作用更甚，延胡索加强行气祛瘀之力。《脾胃论》言：“火与元气不两立，一胜则一负”，以“调与补”为治法，祛瘀清热的同时，以黄芪、麦冬、五味子补气滋阴，既削弱热毒，又补充耗伤的元气，补泻兼施，以达阴平阳秘。

3.2.2 清与解

社团6 类方：炒酸枣仁、炒葶苈子、丹参、黄柏、黄芪、生地黄、黄连、甘草、黄芩、牡蛎。“清与解”为本组类方的治法，清解人体在内的热毒，为取当归六黄汤之意，泻火滋阴、清热解毒。火热之邪最易入心，热毒伤及心络，耗伤元阴，扰动心神，同时热毒伤阴后往往会出现阴虚火旺，删去滋腻、燥热药物以固护脾胃，防止进一步耗阴伤气；方中黄芪可“固未定之阴，完已虚之表”，酸枣仁酸敛固涩，又加入牡蛎增强收涩效果；黄连清泻心火，加入黄柏、黄芩苦寒以坚阴，热清而内火不扰，热毒清解，而心神安宁。

3.2.3 排与泄

社团4类方：丹参、黄芪、麦冬、生地黄、泽泻、制五味子、烫水蛭、炒葶苈子、茯苓、车前草。治法为“排与泄”，给毒邪出路，通过利尿通便排解在下、在内的热毒。此类方中既有黄芪、麦冬、生地、丹参，可清热解毒，益气滋阴，活血祛瘀，又加入茯苓、泽泻、车前草淡渗利湿、利水消肿，使热毒随小便而出，且增加小便量有助于降低血容量，降低心脏前后负荷，减轻左房压力，与方中丹参、黄芪、生地共同作用，缓解心肌纤维化进程。

3.3 清热解毒药配伍特点

苦参与青蒿是丁教授创新的清热解毒药对，苦参清热燥湿，杀虫利尿，《名医别录》谓其“安五脏，定志益精”，《神农本草经百种录》言其“专治心经之火”，苦参味苦能坚阴，可消痰降火、宁心安神；青蒿清热解暑，除蒸截虐，此药轻清透发，无寒凉蛰伏、苦寒伤阳之弊。两者配伍除热毒，并且青蒿可抑制β2肾上腺素能受体蛋白及其mRNA 表达[25]，苦参碱对于心肌细胞具有负性频率、延长有效不应期的作用，有良好的抗心律失常作用[26]。

冰片辛香走窜，可引药直达病所，增强药效，《本草衍义》认为冰片“独行则势弱，佐使则有功”，丁教授创新性的将其入煎剂冲服，与醋延胡索配伍增强行气止痛之功，与三七粉合用瘀血得除，与烫水蛭配伍破血通络之力更甚。以冰片清热开窍，助延胡索、三七粉、水蛭直达心脉，活心血，通心窍，热退瘀祛，心营得充而悸动自安。

栀子主清三焦气分热毒，清心火、除心烦；丹皮为血中气药，清血热，散血瘀，如《本草经疏》所言：“牡丹皮、味苦而微辛，气寒而无毒，辛以散结聚，苦寒除血热，入血分，凉血热之要药也。”两者配伍气血同治，凉而不凝，活而不妄。栀子、丹皮共用，降泄同施，气血两清，郁热得清，心神安定，气血顺畅。

连翘外可疏散风热，内可清热解毒，苦寒清降之性较强，尤善清泻心火；半枝莲清热解毒，化瘀利尿。火为热之极，毒为火之聚，毒邪内蕴，痰火更盛，神气不守，而发心悸。以连翘、半枝莲配伍既能清热解毒，同时散结化瘀，消下并举，痰热共除，则心神内守。

另外，通过数据挖掘发现了丁教授临床治疗兼症的清热解毒药配伍，蒲公英配海螵蛸清解胃热、制酸止痛，可用于烧心嘈杂、吞酸口苦等症；大黄与槟榔配伍辛散苦泄、消积导滞，可用于食积气滞、腹胀便秘等症；大黄配玄参清热凉血、泻火解毒，可用于肝经热盛、目赤肿痛等症；钩藤配炒蒺藜平抑肝阳、疏肝解郁，可用于肝阳上亢、头晕目眩等症。

4 结论

本研究利用复杂网络对丁教授处方进行核心处方挖掘；根据处方间的相似性构建处方网络，采用BGLL 算法进行模块分析，并利用分层网络、相对危险度等方法对各模块中药网络进行分层划分；以Apriori、点式互信息探索处方药物间的关联性。分析了丁教授益气活血解毒法核心处方、类方，以及清热解毒药配伍特点。本研究表明，通过数据挖掘分析，能够高度的概括丁教授益气活血解毒法治疗心房颤动的经验，具有较高的可信性，其分析结果对临床实践具有一定指导意义。