尿酸与白蛋白比值在预测重症恙虫病中的价值

李 梅，许汪斌，王雨平，王 飞，代冬梅

（昆明医科大学第一附属医院重症医学科，云南昆明 650032）

恙虫病（Tsutsugamushi disease）又名丛林斑疹伤寒，是由恙虫病东方体引起的一种急性自然疫源性传染病。云南省由于其独特的地理位置及气候条件，高山草地、热带植被居多，适合恙螨生长繁殖而成为主要流行省份之一[1]，2006 年至2013 年云南省共报告了恙虫病病例8 980 例，年均发病率为2.46/10 万[2]，并呈逐年增长趋势。恙虫病临床表现为起病急，高热、可伴有皮疹、焦痂和淋巴结肿大等[3]，由于实验室诊断缺乏特异性，易造成误诊使恙虫病患者在早期不能得到及时有效地治疗，随着病情进展为多器官功能障碍的重症患者而危及到生命[4]。故早期能快速识别恙虫病患者中重症患者，尽早地为其提供重症监护等支持治疗，以降低重症恙虫病患者的病死率十分重要。本研究为探究尿酸与白蛋白比值在预测重症恙虫病的价值，为临床早期发现重症恙虫病提供一个快捷有效的参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选方法及分组：选取2017 年1 月1 日至2018 年12 月31 日云南省各医院收治的符合恙虫病诊断标准的患者。本研究符合医学伦理学标准，并通过医院伦理委员会审批（审批号：2019-L-5）。按照重症恙虫病诊断标准将患者分为非重症组和重症组。重症恙虫病诊断标准[5]：（1）中枢神经系统：意识改变、抽搐、脑出血或脑梗死；（2）呼吸系统：X 线胸片或CT 示双肺浸润，以及下列至少一项：氧合指数（PaO2/FiO2）≤250 mmHg，呼吸频率＞30 次/min，或需要机械通气；（3）心脏：心肌炎、心肌缺血或新发心律失常；（4）肾脏：血肌酐（SCr）≥177 μmol/L；（5）感染性休克：收缩压＜90 mmHg 或较基础值下降40 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）以上，且除外其他原因；（6）消化道出血（无消化性溃疡基础）；（7）死亡。符合以上其中的任意一项即可诊断为重症恙虫病。

1.1.1 纳入标准2013 年人民卫生出版社第8 版《传染病学》恙虫病的诊断标准[6]。

1.1.2 排除标准查体未发现特异性焦痂及溃疡者；临床资料不完整者。

1.2 观察指标

1.2.1 ALB收集入院第1 天未输注血液制品的白蛋白（ALB）。

1.2.2 UA收集入院第1 天的与血常规同时测得的尿酸（UA）。

1.3 统计学处理

采用SPSS 统计学软件进行分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析、t检验；尿酸与白蛋白比值采用两独立样本t检验，绘制尿酸与白蛋白比值的ROC 曲线，采用阳性似然比确定选取最佳诊断指标。

2 结果

2.1 一般资料

收集到2017 年1 月1 日到2018 年12 月31日云南省15 个地州市的37 家医院667 例恙虫病患者，排除没有焦痂和溃疡者及临床资料不全者86 例，符合纳入标准有581 例。按照重症患者诊断标准分为非重症组401 例，重症组180 例（中枢神经系统损害56 例，呼吸系统损害107 例，心脏损害52 例，肾脏损害63 例，感染性休克51例，消化道出血4 例，死亡8 例），见表1。

2.2 两组基本情况比较

非重症组和重症组的性别构成无统计学差异（P＞0.05）；与非重症组相比，重症组年龄增高[（54.20±14.80）岁比（45.39±16.78）岁，P＜0.05]，见表2。与非重症组比较，重症组UA、UA/ALB 显著升高，ALB 下降（P＜0.05），见表3。

2.3 UA/ALB 比值在鉴别诊断重症恙虫病的效能检验

通过建立ROC 曲线，曲线下面积（AUC）为0.800，表明UA/ALB 比值鉴别诊断重症恙虫病的准确性较好，相应标准误为 0.022，P＜0.001，95%的可信区间为（0.757，0.843）。比值最佳诊断值为11.64 时，敏感度为57.8%，特异度为92.5%，见图1、表4。

表1 581 例患者的来源医院（1）Tab.1 Hospitals where clinical data were collected（1）

表1 581 例患者的来源医院（2）Tab.1 Hospitals where clinical data were collected（2）

表2 两组间性别、年龄的比较Tab.2 Comparison of gender and age between the two groups

表3 两组间UA、ALB、UA/ALB 比值的比较（±s）Tab.3 Comparison of UA，ALB and UA/ALB ratios between the two groups（±s）

表3 两组间UA、ALB、UA/ALB 比值的比较（±s）Tab.3 Comparison of UA，ALB and UA/ALB ratios between the two groups（±s）

图1 UA/ALB 比值鉴别诊断重症恙虫病的ROC 曲线Fig.1 ROC curve of UA/ALB ratio in differential diagnosis of severe tsutsugamushi disease

表4 曲线下方的区域Tab.4 The area below the curve

3 讨论

恙虫病立克次体是于1930 年首次分离出专性胞内细菌[7]，主要靶细胞为人血管内皮细胞和单核巨噬细胞[8]，主要在小血管内皮细胞及网状内皮系统生长繁殖。主要的病理改变为内皮细胞的破坏和血管周围白细胞浸润引起的局灶性或弥散性血管炎，病理生理为血管通透性增加。血管内皮细胞的损伤和微循环的障碍是引发多器官功能障碍的核心环节。感染恙虫病立克次体后释放的毒素和造成的免疫损伤可损害机体的多个器官，并逐渐发展为重症肺炎、脑膜脑炎、心肌炎、中毒性肝炎、急性肾损伤、感染性休克甚至死亡。

恙虫病立克次体侵入血管内皮细胞后释放大量炎性因子造成血管炎，同时可激活Ca2+依赖性蛋白水解酶，促使黄嘌呤脱氢酶向黄嘌呤氧化酶的转化，从而造成黄嘌呤、次黄嘌呤更多地转化为UA，使UA 增加。恙虫病立克次体血管炎可致肾脏血管局部病变[9]，尤以肾皮质和髓质交界的局灶性病变为著，且可形成小的纤维素性附壁血栓加重其损害。其次，重症恙虫病继发的感染性休克造成的肾小管上皮变薄和间质水肿而坏死可致急性肾衰竭，使UA 的排出减少，导致血UA 水平进一步升高。本研究发现，重症恙虫病组患者尿酸水平高于非重症组。UA 溶解度低，易析出结晶沉积于血管壁，对血管内皮可造成直接损害，且UA 可介导氧化应激损害血管内皮[10]，也可作为炎性介质激活血管内皮的炎性反应：UA 通过激活核转录因子可以上调内皮细胞单核细胞趋化蛋-l（monocyte chemoattractant protein，MCP-1）的表达[11]，让单核细胞聚集并黏附于内皮细胞，改变内皮细胞的结构和功能，使其他有害的炎性因子如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-6、细胞间黏附分子-1 的生成增加，形成炎症的级联反应，加重血管内皮细胞的损伤。

恙虫病立克次体可直接附着并攻击血管内皮细胞，在纤维蛋白的交联作用下，使内皮细胞形态由多边形到纺锤体形[12]，导致毛细血管内皮间隙扩大，血管通透性增加。还可通过肌动蛋白聚合作用侵入邻近细胞[13]，导致毛细血管内皮细胞功能障碍，细胞之间产生裂隙，进而导致血管通透性增加[14]，形成毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS）。严重时将导致相对分子量为900 kDa 的分子漏出[15]，CLS 时分子量大小约为66 458 Da 血浆白蛋白便可从循坏系统漏到组织间隙中，形成低蛋白血症。另一方面，恙虫病常常累及肝脏[16]造成白蛋白合成减少，使血浆中的白蛋白进一步减少。本研究发现，重症恙虫病组患者白蛋白水平低于非重症组。综上，重症恙虫病患者尿酸/白蛋白比值则高于非重症患者，尿酸/白蛋白比值大于11.64 时，说明可能发展为重症恙虫病，其敏感度为57.8%，特异度为92.5%。

在ICU 常用全身性感染相关性器官功能衰竭评 分（sequential organ failure assessment，SOFA）和急性生理学及慢性健康状态评分（acute physiology and chornic health evaluationII，APACHE II）作为合并多器官功能障碍的重症恙虫病患者的病情严重程度的评估，但因为其评分内容复杂，在疾病的早期难以获得全部和评分相关的实验室结果从而进行评分。而尿酸/白蛋白比值可通过血细胞常规检查和血细胞生化检查快速得出，并对临床预测重症恙虫病具有一定参考价值。