对皮肤外用无菌制剂研发的思考与建议

黄维敏

摘  要：在临床上有很多皮肤感染疾病，根据分类不同可以分为轻度感染、单纯的非复杂性感染以及严重感染等，在临床上对于此类皮肤疾病的治疗主要以外用制剂为主，是皮肤科的主要药物类型之一。但是随着药品行业的不断发展，我国皮肤外用无菌制剂的研发出现了很多问题，亟待解决。该文研究与分析皮肤外用无菌制剂研发情况，以期为研发皮肤外用无菌制剂提供科学依据。

关键词：皮肤外用无菌制剂  研发  思考  建议

中图分类号：R944    文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2020）01（b）-0249-02

在临床上轻度感染主要包括汗腺炎、脓疱病、痤疮以及毛囊炎等，须疮、痈、红癣、甲沟炎以及多發脓疱疮等均是单纯的非复杂性感染疾病，而大面积烧伤、创伤感染以及坏死性筋膜炎是严重感染疾病[1]。一般来说，出现严重感染疾病的患者，其机体往往已经损伤了皮肤屏障的完整性，人们存在较弱的外界抵抗力，易受到外界环境微生物的侵袭，因此在治疗此类感染时，需要保证制剂无菌，否则可能会加重患者的病情，造成更大的伤害。该文研究与分析皮肤外用无菌制剂研发情况，现报道如下。

1  存在问题

该文对近期几项申报适应证品种的过程进行研究，以期来发现皮肤外用无菌制剂的研发过程出现的问题。

首先，氧氟沙星凝胶、红霉素软膏、莫匹莫星软膏以及四环素软膏是目前市场上大多数的无菌制剂的品种，这些品种并没有根据完全的适应证来采取无菌工艺进行检查，进而产生了不合格的情况，对于产品的安全性造成了严重损害。例如氧氟沙星凝胶，对于皮肤软组织性感染等疾病具有较佳的治疗效果，如湿疹感染、外伤感染、脓疱疮、疖肿以及毛囊炎等，但是临床上具有较为宽泛的“外伤感染”的适应证，在《中国药典》中也涵盖了“用于创伤”的这个范围，但是现行产品的国家标准中存在的“微生物限度”要求不能够良好地控制产品的无菌情况[2]。

其次，人们对于此类药物制剂的重要性没有加以关注，对于产品的无菌/灭菌工艺也没有进行较为深入的研究，或者采用了不合格的工艺，进而致使产品研发的失败。例如，在盐酸左氧氟沙星外用制剂的企业申请过程中，采取的灭菌方式为100℃流通汽灭菌60min工艺，这些灭菌工艺无法对无菌保障的要求进行满足。又例如，在四环素外用制剂的企业申请过程中，采取的灭菌方式为环氧乙烷气体灭菌法，此方法可以穿透容器内部以及制剂内部，容易造成灭菌不充分，因此此类灭菌方式不是最为常用的。随后，该企业可能意识到了灭菌方式的不合理性，将其更换为辐射灭菌法，但是企业并未提供任何验证资料，也无法保证该类灭菌方式的合理性[3]。

此外，企业为了试图避免无菌问题的出现，例如溃疡、创伤以及烧伤等适应症在说明书中进行删除，如此操作虽然可以避免对产品的无菌要求，但是会导致很多问题的出现，例如上市同品种适应证不一致，这便会给临床用药带来很大的危险性。

因此，对于皮肤外用无菌制剂出现的问题需要及时进行归纳总结，避免在研究与生产的过程中再次出现此类问题，从而提升产品质量[4]。

2  无菌要求的必要性

正常皮肤是人们机体的屏障，可以对皮肤内的水分、各种营养物质、电解质等进行有效防止，除此之外，还可以防止外界环境中的化学、物理以及生物性有害因素的侵袭。但是人们机体中存在很多部分寄存着很多微生物，如皮表脂质膜内、毛囊皮脂腺口的汗管口以及漏斗部等，这些微生物会转变成致病微生物（在一定条件下），进而对患者的身心健康产生严重危害;同时很多致病微生物也存在于外界环境中，如果出现了感染等不良事件，结果十分严重[5]。

3  无菌生产的可行性

可以将无菌概念加入到产品的生产工艺中，同时结合实际评审工作，进而提出以下几个改进建议。

（1）对于灭菌（无菌）工艺的效果采用国际通用的“无菌保证水平”（SAL）概念进行评价。SAL的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率，该类指标的数值越小，则微生物残存的概率越小，国际上一致认为SAL（湿热灭菌法）不得超过10-6。经过研究发现，无菌生产工艺的产品的SAL一般仅仅为10-3，因此此类灭菌方式仅仅可以应用于无法耐受终端灭菌的产品上。如果采取湿热灭菌法来处理乳膏等半固体制剂，则会产生破乳等情况，最终导致生产的失败。此外，部分品种的主药往往具有欠佳的热稳定性，因此需要对其稳定性进行深入研究，对灭菌前后的质量进行详细分析，对灭菌前后产品的含量、有关物质以及形状等情况进行全面考察，对杂质进行研究[6]。

（2）将无菌检查项加入质量标准中。抗感染药物是多数抗感染外用制剂中的主要成分，会对产品的无菌检查产生干扰，因此主药可能导致的假阴性情况可以采取薄膜过滤法等方式进行去除，同时可能会受到半固体制剂基质的影响，从而导致过膜困难，故需要采取较为合适的处理方式。因此，需要将检查方法的合理性加入无菌检查的制定中。目前在研发注册药品中，对于此方面的制定完全不重视，很多无菌检查项（部分品种）具有很多不可操作性，从而导致其出现了较低可信度的测定结果[7]。

（3）污染的各种可能性可以通过无菌生产工艺（无菌操作法以及除菌过滤法）来进行消除。一般来说，该类灭菌方式对环境系统产生较高的要求，对于无菌操作的影响因素也较多，进而导致灭菌水平较低，半固体制剂研发者的灭菌工艺需要根据制剂的具体情况来选取，以此来保证生产车间可以达到无菌生产的要求。

4  结语

该文研究与分析皮肤外用无菌制剂研发情况，以期为研发皮肤外用无菌制剂提供科学依据。该文从存在问题、无菌要求的必要性、无菌生产的可行性等方面进行了叙述。

参考文献

[1] 郭涤亮，徐萍蔚，王亚敏.皮肤局部外用仿制药质量等同性评价的一般考虑[J].中国新药杂志，2018，27（18）：2116-2120.

[2] 吴黎莉，陈沄.皮肤外用制剂生物利用度及生物等效性研究进展[J].中国麻风皮肤病杂志，2018，34（9）：573-576.

[3] 金鑫，葛亚中，敬璞，等.益生菌制剂对抗生素诱导腹泻模型小鼠肠道菌群的恢复[J].现代食品科技，2017，33（7）：17-24.

[4] Bodor R， Nguyen B J， Broder K. We Are Going to Name Names and Call You Out！ Improving the Team in the Academic Operating Room Environment[J].Annals of Plastic Surgery，2017，78（5）：1.

[5] 郭丹，孟凡慧.磺胺嘧啶银脂质水胶敷料用于PICC置管相关皮肤并发症的效果观察[J].中华现代护理杂志，2017，23（10）：1407-1409.

[6] Davids B I， Davidson M J， Tenbroeck S H， et al. Efficacy of Mechanical versus Non‐Mechanical Sterile Preoperative Skin Preparation With Chlorhexidine Gluconate 4% Solution[J].Veterinary Surgery Vs，2015，44（5）：648-652.

[7] 岳丹霞，魏薇，刘丽红，等.肌肤修护敷膜对CO2点阵激光术后创面修复的临床观察[J].实用皮肤病学杂志，2017，10（5）：277-279.