疏肝和中汤联合雷贝拉唑治疗肝胃郁热型反流性食管炎临床研究*

王 健,林柳兵，沈 莹，叶 悟，孙永顺，汤 健，李毅平

上海中医药大学附属市中医医院(上海 200071)

反流性食管炎(Reflux esophagitis，RE)是胃及十二指肠内容物反流入食管引起炎性病变，导致食管黏膜充血、糜烂甚至溃疡，主要症状为反酸、烧心、胸骨后疼痛等。与患者生活饮食习惯、精神因素有关[1]，严重的可反复发作，长期不愈者严重影响生活质量。RE 诊疗指南中提出，质子泵抑制剂(PPI)为首选用药，PPI 也是目前医学界普遍认可的治疗RE 最有效的药物，但其有使用时间长、停药后易复发等局限性，确保临床治疗有效性的关键是合理选择药物治疗。有大量的临床资料表明，中医药采用中医药干预疗效明显[2]。中医将其归属为“吐酸”、“嘈杂”等范畴。在临床应用过程中我们发现，疏肝和中汤对于肝胃郁热型反流性食管炎有着较好的临床疗效，故本研究意在通过现代科学研究方法，对疏肝和中汤治疗肝胃郁热型反流性食管炎进行疗效观察和分析，客观评价疏肝和中汤治疗肝胃郁热型反流性食管炎的优势。

资料与方法

1 一般资料 68例病例均从上海中医药大学附属市中医医院2016年6月至2017年12月脾胃病科门诊及病房收集，按就诊顺序编号，采用随机数字表法，根据患者的就诊顺序依次入组治疗，治疗组、对照组各34例。治疗组男15例，女19例；平均年龄(56.8±10.0)岁；平均病程(26.4±33.2)月。对照组男19例，女15例；平均年龄(56.5±10.0)岁；平均病程(16.4±17.9)月。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

西医诊断标准：根据《2013 国际胃食管反流病诊疗指南》[3]、1994 年洛杉矶会议反流性食管炎内镜分级标准。

中医诊断标准：中医诊断标准参照2009 年中华中医药学会脾胃病分会发布的《胃食管反流病中医诊疗共识意见》[4]中关于“吐酸病”肝胃郁热型进行辨证，主症包括烧心、反酸、胸骨后疼痛、嗳气，次症包括嘈杂易饥、神疲乏力、情志抑郁或心烦易怒、口苦咽干、溺黄、大便干结。

病例纳入标准：①符合西医反流性食管炎的诊断标准；②符合中医“吐酸病”肝胃郁热型诊断标准；③知情同意，并签署知情同意书；④年龄在18至75 岁之间，性别不限；⑤无严重的心脑血管疾病者及明显的遗传基因异常者。排除标准：①有胃、食管手术史者；②胃镜检查合并消化性溃疡或胃、食管肿瘤者；③具有严重原发性心、肝、肺、肾、血液疾病者；④妊娠、哺乳期妇女；⑤有精神疾病者。

2 治疗方法

2.1 对照组：口服雷贝拉唑肠溶胶囊(国药准字H20061220)，每次20 mg，每日1 次，餐前半小时服用。

2.2 治疗组：在对照组基础上加疏肝和中汤(药物组成：柴胡、枳壳、延胡索、丹皮、香附、焦山栀、旋覆花各9 g，黄连、吴茱萸各3 g，白芍、煅瓦楞各18 g，代赭石30 g，甘草6 g)，再根据症状进行随症加减，如泛酸严重者加海螵蛸，嗳气严重者加紫苏梗，胃纳不佳者加谷麦芽、鸡内金等，每日1 剂，水煎服，分两次服用，每次温服200 ml。8周为1 个疗程，治疗期间患者忌食烟酒、辛辣、甜腻之物，睡觉时抬高枕头，并指导患者养成良好生活习惯，停用一切其他治疗反流性食管炎的药物。

3 观察指标

3.1 中医证候疗效评定标准：根据《中药新药临床研究指导原则》[5]，按患者症状轻重分为4 级(无、轻、中、重)，其中主证包括烧心、反酸、胸骨后疼痛、嗳气,记为0、2、4、6 分，次证包括嘈杂易饥、神疲乏力、情志抑郁或心烦易怒、口苦咽干、溺黄、大便秘结，记为0、1、2、3 分。具体评分标准详见《中药新药临床研究指导原则》。

3.2 胃镜下食管黏膜炎症积分评定：按1994 年洛杉矶会议反流性食管炎内镜分级标准，分为A、B、C、D 4级，此4 级分别按1、2、3、4 分记录，对治疗前后内镜下食管黏膜炎症评分。

3.3 胃蛋白酶原I(PGI)、胃蛋白酶原比值(PGR)、胃泌素17(G-17)水平：采集患者清晨空腹静脉血3 ml，进行离心分离血清后，以酶联免疫吸附法测定血清CRP、PGI、胃蛋白酶原II(PGII)、G-17水平，PGR=PGI/ PGII，对两组数据进行对比。

4 疗效标准 中医证候疗效评定方法参照《中药新药临床研究指导原则》，采用减分率方法做出疗效评价。临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。计算公式为(治疗前积分—治疗后积分)/治疗前积分%。

结 果

1 两组患者治疗前后中医证候积分比较 见表1。入组时两组间中医证候积分比较经t检验，差异无统计学意义(P>0.05)，说明两组患者的病情严重程度无明显差异，具有可比性。对治疗2 周、治疗4 周、治疗6 周和治疗8 周后两组组内的中医证候积分经重复测量资料的方差分析，差异有统计学意义(P<0.05)，表明两组对于改善患者的中医症状方面均有一定疗效。对治疗8 周后两组组间中医证候积分经t检验，差异有统计学意义(P<0.05)，表明治疗组在改善患者的中医症状总体优于对照组。两组治疗8 周后的中医证候积分经重复测量资料的方差分析，P<0.05，差异有统计学意义。

2 两组患者肝胃郁热相关证候积分比较 治疗前两组间中医证候积分比较经t检验，差异无统计学意义(P>0.05)，说明两组患者的病情严重程度无明显差异，具有可比性；治疗8周后，两组烧心、反酸、胸骨后疼痛、嗳气等单项症状积分进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明两组对以上症状疗效相当；两组嘈杂易饥、神疲乏力、抑郁或心烦易怒、口苦咽干、大便秘结单项证候症状积分进行比较，差异有统计学意义(P<0.05)，说明中药除能够改善反流性食管炎的反流症状外，对肝胃郁热引起的全身症状具有效果。

表1 两组患者中医证候积分比较(分)

表2 两组患者治疗前后两组中医证候积分比较(分)

3 两组患者总体疗效比较 见表3。治疗8 周后，两组组间中医证候疗效经秩和检验，差异有统计学意义(P<0.05)，表明治疗组中医证候疗效优于对照组。两组间中医证候疗效比较经秩和检验，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者中医证候疗效比较[例(%)]

4 两组患者食管黏膜炎症积分比较 68例病例中，在治疗后有 52 例患者接受胃镜复查，治疗组28例，对照组24例。治疗前治疗组与对照组食管黏膜炎症积分进行t检验，P>0.05，提示两组患者内镜下食管黏膜炎症程度具有可比性。治疗8周后两组验证积分比较，P<0.05，治疗组优于对照组，说明治疗组改善食管黏膜炎症具有明显优势。

5 两组治疗前后血清PGI、PGR、G-17水平比较 治疗前，两组PGI、PGR、G-17比较无显著差异(P<0.05)；治疗后，治疗组PGI、PGR、G-17水平明显低于对照组(P<0.05)。见表5。

表4 两组患者食管黏膜炎症积分(分)

注：治疗后与治疗前组内比较，*P<0.05；组间比较，△P<0.05

表5 两组患者血清PGI、PGR、G-17水平比较

注：同组内治疗前比较，#P<0.05；与对照组治疗后比较，*P<0.05

讨 论

反流性食管炎(RE)在临床上主要表现为反酸、烧心、胸骨后疼痛，作为一种酸相关性疾病，抑制胃酸分泌是目前治疗主要方法。PPI 是目前治疗RE 公认的一线治疗药物，雷贝拉唑是一种新型PPI制剂，用于反流性食管炎见反流症状者[6]。传统医学将其归属为“吐酸”、“嘈杂”等范畴。本病的基本病机为胃降失调，胃气上逆，而其发病的关键所在又在于情志不畅，肝失疏泄。在长期临床工作中我们发现，本病的肝胃郁热证在患者中占有较大的比例。另外，大量文献研究也发现[7-8]，临床上RE肝胃郁热型也为较常见的证型，而疏肝和中汤正是对于因肝气郁结，郁而化热之食管炎，采用疏肝泄热，降逆和中的方法，使肝气条达，达到“木达则土自安”的目的，从而缓解患者的临床症状。

疏肝和中汤由柴胡疏肝散、左金丸加减化裁而成。其中柴胡入肝经，长于疏肝、胆、三焦等脏腑气机，有条达肝气、疏肝解郁、清泻肝火之效，故柴胡在方中奏疏肝解郁，理气和胃之效，为君药；香附归肝、脾、三焦经，可疏肝解郁，理气宽中，与柴胡共为君药，共奏疏肝理气之功。旋覆代赭汤出自《伤寒论》：“伤寒发汗，若吐若下，解后心下痞硬噫气不除者，旋覆代赭汤主之”，方中旋覆花下气消痰，代赭石重镇降逆，两药配伍，共奏和胃降逆之功；左金丸出自《丹溪心法》[9]，为辛开苦降，降逆止呕，清肝泻火之良方，其中黄连苦、寒，能清肝胃之火，配以辛热的吴茱萸温肝降逆，可减轻黄连苦寒败胃之弊。二药一温一寒，辛开苦降，共奏疏肝降逆之功；煅瓦楞善制酸和胃止痛，与其合用，更是加强了抑酸作用，故共为臣药。枳壳、陈皮、延胡索均可行气、活血止痛，三者合用善行气止痛、畅调中焦脾胃气机而使清气得升、浊气得降，并助柴胡疏肝理气；白芍养阴柔肝，缓急止痛与柴胡相配，一燥一润，一疏一敛，相辅相成，条达肝气，又可使柴胡升散而无耗阴伤血之弊；焦山栀善泻火除烦，丹皮长于清热凉血，两者共达清泻肝胃郁热之效，共为佐药。方中甘草调和诸药为使药。全方寒热虚实兼备，共奏疏肝泄热，降逆和中之功，标本同治，诸证得除。现代药理研究表明，柴胡皂苷有调节神经系统和消化系统功能作用[10]，香附、枳壳具有兴奋肠道、促进肠蠕动的作用[11-12]，代赭石、旋覆花，能够抑制胃内容物的反流，减轻食管内炎症反应，并能逆转反流性食管炎病理改变[13]。黄连、吴茱萸，二者合用，能明显抑制胃液、胃酸、胃泌素分泌和胃蛋白酶活性，增加前列腺素E2分泌，保护胃黏膜作用[14]。焦山栀中含有大量的环烯醚萜类化合物[15]，能够抑制胃酸分泌，使胃液总酸度减少,还具有利胆的作用。

反流性食管炎患者，由于胃内胃酸分泌增加，胃黏膜病变，将严重刺激胃底腺细胞，使其分泌大量PGI，导致PGI水平明显升高。血清PGI、PGI/PGII与胃黏膜病情况紧密相关[16-17]。胃体出现病变时，将会抑制胃厎腺合成胃酸，提高G 细胞合成 G-17速率。本研究中，治疗组治疗后血清PGI、PGR、G-17水平明显低于对照组，提示自拟疏肝和中汤联合雷贝拉唑能够有效阻止反流性食管炎的发展。

本文结果表明，疏肝和中汤联合雷贝拉唑治疗肝胃郁热型反流性食管炎能够有效缓解相关症状，尤其对神疲乏力、情绪抑郁或心烦易怒、口苦咽干、大便秘结等肝胃郁热导致的伴随中医症候疗效较好。