难治性肺炎支原体肺炎相关危险因素的研究进展

刘晓梅 景淑军

[摘要]肺炎支原体肺炎占儿童社区获得性肺炎的10%～40%。其中难治性肺炎支原体肺炎的发生率逐年增加，常导致严重的肺内、外并发症，如坏死性肺炎等，并且易遗留闭塞性细支气管炎、肺不张以及支气管扩张等后遗症，严重威胁儿童的健康。本文从难治性支原体肺炎的临床特征、影像学、实验室检查、支气管镜下表现、既存疾病5个方面对容易进展为难治性肺炎支原体肺炎的危险因素进行归纳总结。

[关键词]难治性;肺炎支原体肺炎;危险因素;儿童

[Abstract] Mycoplasma pneumoniae pneumonia accounts for 10%-40% of children′s community-acquired pneumonia. Among them， the incidence of refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia is increasing year by year， which often leads to serious intrapulmonary and extrapulmonary complications， such as necrotic pneumonia， etc.， and is easy to leave sequelae such as occlusive bronchiolitis， atelectasis， bronchiectasis， etc.， which seriously threaten children′s health. This article summarizes the risk factors that easily progress to refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia from five aspects： clinical features， imaging， laboratory examination， bronchoscopy and existing diseases.

[Key words] Refractory; Mycoplasma pneumoniae pneumonia; Risk factor; Children

肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）占儿童社区获得性肺炎的10%～40%[1-2]，流行年份可达50%。其中难治性肺炎支原体肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）的发病率逐年上升，其病情进展迅速，常出现严重的肺内、外并发症，且常遗留肺不张、支气管扩张、闭塞性支气管炎、单侧透明肺、肺纤维化等后遗症，严重影响患儿的生活质量。因此，早期诊断RMPP并给予及时有效的治疗，是每一位儿科医生的目标。本文主要从基层临床医生的角度，对容易进展为RMPP的相关危险因素进行归纳总结，希望能够给基层临床儿科医生予参考。

1临床特征

1.1性别与年龄

MPP多见于学龄前期和学龄期儿童，发病呈低龄化趋势，无性别差异[3]。

年龄分布是否与RMPP有关，学者的观点不同。翟佳羽等[4]研究显示，RMPP组平均年龄[（6.84±2.51）岁]，明显大于普通MPP组的平均年龄[（4.63±1.94）岁]，两者有统计学意义（P<0.05）。但杨男等[5]研究显示，RMPP与普通MPP组的年龄比较，差异无明显统计学意义（P>0.05），故年龄是否与RMPP有关，需进一步探讨。

1.2临床表现

日本[6]、韩国[7]、中国[8]对RMPP的定义均包含“经适当的抗生素治疗，仍持续高热并伴有影像学的进展”。可见持续高热且发热时间长是RMPP的重要临床特点。有研究[9]发现，发热时间>10 d，是发生RMPP的独立危险因素。

RMPP病情进展迅速，病变常可累及多个肺外器官。支原体肺炎肺外表现的发生机制可能与以下因素有关：①肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）含有脂蛋白，能诱发炎性细胞聚集到病变部位导致炎症反应;②MP感染后可以诱发自身免疫反应，形成对病原体自身成分及人体组织的交叉免疫反应;③MP感染后能引起血管炎或者血管栓塞导致组织损伤。刘新锋等[10]研究认为，肺外并发症是进展为RMPP的独立危险因素。

2影像学

MPP的影像学表现多样，可为点状或小斑片状浸润影、间质性改变、节段性或大叶性实质浸润影或单纯的肺门淋巴结肿大，而RMPP影像学早期即可出现大片实变、肺不张、胸腔积液、多叶段受累，部分病例可发生坏死、肺脓肿。

2.1肺渗出面积与渗出部位

相关文献[11]显示RMPP与普通支原体肺炎比较，肺部炎症受累范围构成比、各叶受累几率无显著差异（P>0.05），并非RMPP的独立危险因素。而陆爱珍等[12]研究显示，RMPP组的肺渗出面积显著高于普通MPP组（P<0.05），是RMPP的独立相关因素，同时发现RMPP组肺渗出部位以右下叶最多。而朱影等[13-14]研究显示，RMPP组右肺上叶病变比例明显高于普通MPP组（P<0.05），为RMPP的独立危险因素。因此肺渗出面积与渗出部位与RMPP的相关性，有待进一步探讨。

2.2影像学改变

鲁靖等[14]研究显示，RMPP中，肺段以上实质浸润型占88.5%，提示肺段以上实质浸润是发展为RMPP的危险因素。Gong等[15-16]研究显示，RMPP组肺部实变影≥2/3肺叶和肺不张，胸腔积液或胸膜增厚是进展为难治性支原体肺炎的独立危险因素。其中肺部实变以单侧实变较多见[17]，也可累及双侧。而另一种影像学表现，树芽征则为普通支原体肺炎的最常见表现之一[17-18]。

3实验室检查

3.1 C反应蛋白（CRP）

CRP是一种炎症急性期反应蛋白，其血液中的含量不受性别、年龄、贫血及机体免疫状态等因素影响，随组织炎症或损伤的程度而升高，是判断组织炎症或损伤程度的灵敏指标。相关研究提示CRP≥40 mg/L是RMPP发生的独立危险因素[16]。澳大利亚曾报道3例致死性MPP，CRP水平均明显升高，其中1例死于坏死性出血性肺炎合并多脏器功能衰竭的患者，其CRP高达339 mg/L[19]，进一步提示CRP可作为判断MPP炎症反应轻重的指标。

3.2乳酸脱氢酶（LDH）

LDH是一种糖酵解酶，在组织损伤症状出现前即可升高，对组织器官损伤有较高的灵敏度，是反映肺炎严重程度及肺外组织损伤的重要生物标志物。MP与心、肺、肝脏等器官存在共同抗原，感染机体后机体可产生自身抗体，形成免疫复合物，进而引起交叉免疫反应，导致组织损伤，故血清LDH水平可用于预测RMPP的发生及病情评估。研究[4]显示，RMPP组LDH水平明显高于普通MPP组，LDH≥417 IU/L是RMPP发生的独立危险因素。

3.3降钙素原（PCT）

PCT是降钙素的前体肽，是重要的炎症标志物之一。正常人血浆PCT水平很低，几乎检测不到。在机体受到感染、组织损伤等刺激的情况下，可激活免疫反应，使肝脏的巨噬细胞、单核细胞、肠道组织的淋巴细胞和内分泌细胞合成PCT，使其升高。研究[20]发现，RMPP组PCT水平明显高于普通MPP组，提示PCT增高可能是发展为RMPP的临床危险因素。同时PCT增高，要注意是否合并细菌感染，临床医生应尽早的完善病原学检查，除外混合感染的可能。

3.4 D-二聚体

D-二聚體是纤维蛋白单体在Ca2+作用下经活化FⅦ的聚合、纤溶酶水解后形成的特异性降解产物，是纤维蛋白降解产物中最小的片段，是纤溶亢进的重要指标，主要反映血液的高凝状态，可作为独立的血栓风险预测因子[21]。支原体感染机体后，刺激机体释放各种细胞因子，导致血管壁损伤，补体活化，抗凝血酶-Ⅲ活性下降，凝血和纤溶系统功能失调，进而导致血栓形成或血栓性的血管闭塞。对于临床发热时间长、炎性指标高（如CRP、ESR增高），合并2个以上肺外并发症的重症或RMPP患儿，一定要完善D-二聚体检查;若D-二聚体升高，建议早期给予抗凝治疗，减少血栓的发生[22]。当MPP患儿病情突然恶化，出现下肢肿胀、疼痛，意识障碍、蛋白尿、咯血或呼吸困难等情况时，要警惕血栓或栓塞的可能，此时应行血管造影或磁共振血管成像以明确。

3.5穿透素3（pentraxin3，PTX3）

PTX3与CRP同属穿透素家族，属于炎症急性期反应蛋白。正常人血中PTX3水平较低，在炎症和感染诱导后大幅度增加，6～8 h达高峰，在早期炎性反应中发挥重要的调控作用。人体肺泡内皮细胞可以在促炎因子的作用下合成并分泌大量的PTX3。施燕蓉等[23]研究发现RMPP患儿血清PTX3水平明显升高，是RMPP发生的独立危险因素。

3.6社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（CARDS Tx）

CARDS Tx是MP分泌的一种细胞毒素，有较强的免疫原性及血清学转化能力。CARDS Tx可引起纤毛停滞、核酸断裂，刺激促炎因子产生，导致支气管黏膜广泛的空泡形成和细胞死亡[24]，进而引起RMPP患儿支气管黏膜坏死脱落，形成肉芽，引起支气管闭塞。故CARDS Tx也是MRPP的发病机制之一。

3.7免疫功能检测

MP感染可引起机体细胞免疫和体液免疫功能紊乱。研究[25]显示，RMPP组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平明显降低，而CD8+升高。CD3+和CD4+比例下降会导致T淋巴细胞的免疫和细胞活化功能障碍。CD8+是细胞毒性T淋巴细胞，在控制和清除细胞内感染特异性免疫应答中起主导作用，其功能亢进会导致免疫功能抑制，从而引起RMPP。RMPP患儿还伴有血清IgG、IgM水平升高[26]及补体C3、C4含量增高[27]，提示免疫功能异常可以作为判断RMPP炎症反应轻重的指标。

3.8细胞因子

RMPP患儿存在多种细胞因子紊乱。病原体进入机体后，炎症的发生、发展主要是促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间相互作用的结果。一方面，机体通过产生IL-6、TNF-α和IFN-γ等促炎细胞因子，以达到清除病原体，促进组织修复的目的;另一方面，机体也通过产生IL-4和IL-10等抗炎细胞因子下调宿主反应，抑制TNF-α、IL-6等的过度表达，控制由促炎因子引发的过度炎症反应，从而减少对机体的损害。

IL-6主要由单核/巨噬细胞和T细胞产生，是一种促进炎症反应的细胞因子，作用于B细胞，使其大量增殖，导致体液免疫亢进。IL-10是由T细胞、B细胞和巨噬细胞产生的一种内源性抑炎因子，可以抑制IFN-γ、TNF、IL-2、IL-3等多种细胞因子的分泌，促进抗炎因子的分泌，对免疫应答起抑制作用。IFN-γ具有激活巨噬细胞以发挥其吞噬受病原体感染的细胞的功能，并可破坏病原体，导致RMPP的发生。研究[4]显示，IL-6、IL-10、IFN-γ在RMPP患儿肺泡灌洗液（BALF）中水平明显增高，且IL-6≥14.75 pg/ml[28]、IL-10≥3.65 pg/ml和IFN-γ≥29.05 pg/ml[29]是RMPP发生的独立危险因素。

L-18是一种前炎症细胞因子，主要促进Th1细胞产生其他相关的细胞因子。研究[30]提示RMPP患儿IL-18水平明显升高，可作为预测RMPP的指标。

3.9 MP型别与载量

MP型别由其P1结构基因决定，分为Ⅰ（5个亚型）、Ⅱ（3个亚型）两型。有报道显示MPP的轻重与MP的型别无关，而与喉部分泌物中MP的载量有关[31]。

MP-DNA定量分析具有检测时间早、特异性强、灵敏度高的优点，弥补了MP-IgM高峰出现晚以及由于患儿免疫功能发育不完善，不能对MP做出正常免疫应答的缺陷，更有利于MPP的早期诊断、病情转归的判断。成云改等[32]发现，MPP患儿的BALF中DNA拷贝数高菌量组患儿的总热程、应用大环内酯类抗生素后体温恢复平稳所需的时间更长，高热患儿所占比例及CRP水平更高，胸部影像学肺部损伤更重;钟礼立等[33]发现RMPP组MP-DNA拷贝数要显著高于普通MPP组，且MPP灌洗组中DNA拷贝数与CRP成正相关;张利兵等[34]发现，RMPP中高菌量组镜下黏膜滤泡样增生、支气管开口痰栓堵塞/塑型改变的发生率均高于低菌量组，进一步证实了MP-DNA载量可以作为反映临床表型轻重的指标。

3.10混合感染

混合感染是RMPP的发病机制之一。研究[9]显示，RMPP混合感染中以混合肺炎链球菌感染最为常见，其次为博卡病毒，其余可见呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒A型、副流感病毒3型、鼻病毒、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等。混合感染使RMPP患儿发热时间延长，全身炎症反应加重，胸腔积液、气胸、呼吸衰竭的及肺外并发症的发生率更高。

4支气管镜下表现

MP感染后，通过直接损伤以及释放毒性物质，引起气管上皮细胞的肿胀、坏死，破坏黏膜的正常结构，抑制纤毛活动，导致黏膜糜烂、坏死，痰栓堵塞及塑型。陈璐等[35]发现，RMPP组支气管镜下管腔肉芽组织增生、气道黏液栓堵塞、黏膜糜烂等发生率明显高于普通MPP组。提示支气管镜下管腔肉芽组织增生、气道黏液栓堵塞、黏膜糜烂，是发生RMPP的危险因素。史晓云等[30]建议，在疾病早期，根据临床需要，应及时进行支气管镜检查，若支气管镜下可见痰栓、塑型或支气管黏膜糜爛、坏死黏膜的形成，则提示RMPP。Yan等[36]发现75%激素疗效不佳的RMPP患儿支气管镜下可见支气管内痰栓形成。当病程>3周的RMPP患儿，支气管镜下管腔扩张、管腔狭窄、管腔闭锁以及坏死物质栓塞出现的概率更高[37]。

5既存疾病

既存疾病包括先天性或获得性免疫功能缺陷、先天性心脏病、先天性遗传代谢性疾病、先天性肺支气管疾病、喉部发育异常及营养不良等，是导致RMPP的危险因素。先天性的基础疾病常会导致患儿更容易患感染性疾病，且病情危重，难以治疗。特别是部分先天性心脏病、肺发育不良、原发性纤毛不动综合征的患儿，易反复患肺炎，且迁延不愈。秦小菀[38]的研究显示，在30例RMPP患儿中，先天性心脏病5例（16.67%），肺发育不良2例（6.67%），原发性纤毛不动综合征2例（6.67%）。迪力娜尔等[39]的研究显示，在156例重症难治性肺炎患儿中，重症肺炎合并先天性心脏病的患儿占32.1%，合并营养不良的患儿占19.2%，合并支气管肺发育不良的患儿占6.4%，合并内脏转位的患儿占4.5%。

6小结

目前，RMPP的发病率逐年上升，常合并严重的并发症及后遗症，给患儿带来极大的痛苦。因此，明确RMPP的高危因素，在支原体肺炎发病的早期，预测RMPP的发生，并给予及时的治疗，能够减低疾病的严重程度，并减少并发症或后遗症的发生。发热时间>10 d，肺外并发症，肺部实变影≥2/3肺叶、肺不张、胸腔积液或胸膜增厚，CRP、LDH、PCT、D-二聚体、MP载量升高等实验室检查异常，混合感染、支气管镜下管腔肉芽组织增生、气道黏液栓堵塞、黏膜糜烂，既存疾病等因素是导致RMPP的危险因素。

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（收稿日期：2019-06-11   本文编辑：李二云）